1. 實施主體的多元性
要保證藥品質(zhì)量萬無一失，必須既要控制藥品生產(chǎn)全過程的內(nèi)在因素的質(zhì)量，又要控制藥品生產(chǎn)環(huán)境、廠房、設(shè)施、原料等外界因素的質(zhì)量，同時也不可忽視藥品檢驗、監(jiān)督的質(zhì)量?？傊幤焚|(zhì)量是以上諸多因素的綜合反映。正因如此，GMP涵蓋了這些方面的全部范圍。
藥品是藥廠生產(chǎn)出來的．藥品生產(chǎn)企業(yè)是GMP當(dāng)然的實施主體，這是不容置疑的。但是它不應(yīng)是唯一的實施主體。因為廠房是設(shè)計單位設(shè)計，施工單位建造的；設(shè)備和設(shè)施是制造單位制造，安裝單位安裝的；原料、輔料、包裝材料大多是非制藥企業(yè)供應(yīng)的。如果為藥品生產(chǎn)企業(yè)提供設(shè)計、施工、設(shè)備、原料等單位不了解GMP，不能為藥廠提供符合GMP要求的設(shè)計、施工、設(shè)備、原料等，這些單位留下的種種遺憾，指望藥廠在實施中得以彌補(bǔ)，其效果是可想而知的。在很長一段時間里，我國推行 GMP工作進(jìn)展緩慢，實施質(zhì)量不高，這也是重要原因之一。推行GMP需要營造實施的大環(huán)境．與藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理有關(guān)的豈止是藥廠，還有許多相關(guān)單位和部門也應(yīng)成為GMP的實施主體。當(dāng)然．要求這些單位實施的是其自身產(chǎn)品與GMP直接相關(guān)的內(nèi)容。
我國GMP1998將1992版第2條”本規(guī)范是藥品生產(chǎn)企業(yè)管理生產(chǎn)和質(zhì)量的基本準(zhǔn)則”修改為”本規(guī)范是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則”，強(qiáng)調(diào)GMP只是對藥品生產(chǎn)全過程的管理，而不限定于對某實施主體的管理。因此，除藥品生產(chǎn)企業(yè)，凡與藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理密切相關(guān)的主要環(huán)節(jié)，如設(shè)計、施工、制造、供應(yīng)、檢驗、儲存、監(jiān)管等也應(yīng)以GMP為基本準(zhǔn)則，這些單位和部門同樣是GMP的實施主體。
對藥品生產(chǎn)企業(yè)實行GhD認(rèn)證制度是必要的、有效的。同樣，對以藥品生產(chǎn)企業(yè)為主要服務(wù)對象、與實施GMP密切相關(guān)的部門和單位，能否按GMP要求提供它們的產(chǎn)品和服務(wù)進(jìn)行檢查、評審和確認(rèn)也是十分必要的。有條件的也應(yīng)對它們的產(chǎn)品和服務(wù)進(jìn)行GMP認(rèn)證。
從事藥品生產(chǎn)和管理檢查、監(jiān)督、認(rèn)證的單位和部門，肩負(fù)藥品生產(chǎn)全過程的監(jiān)管并確認(rèn)是否符合GMP的職責(zé)。因此．必須率先自行確認(rèn)，對參與工作的人員進(jìn)行培訓(xùn)、考核并持證上崗。就實施工作而言，這也是一種認(rèn)證。要改變以往有些人無師自”通”、擅發(fā)指令、”我說了算”的長官意志做法，避免將實施工作引入誤區(qū)。
GMP實施主體由單一性向多元化發(fā)展，為實施創(chuàng)造了良好的大環(huán)境。充分發(fā)揮社會配套作用，體現(xiàn)國家整體科技水平的提高，對GMP實施無疑是一種進(jìn)步。
2. 基本準(zhǔn)則演變的階段性
GMP作為藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則是永恒的。然而，基本準(zhǔn)則中的內(nèi)容不應(yīng)是一成不變的。它的變化將隨著人們對藥品質(zhì)量的要求、科學(xué)技術(shù)對藥品質(zhì)量控制的水平以及藥品發(fā)展的需要而變化。美國把GMP稱為Current GMP，即CGMP現(xiàn)行的GMP，正是階段性演變的體現(xiàn)。
無論是國內(nèi)還是國外的GMP，從確立到現(xiàn)今都發(fā)生了很大的變化。我國GMP從1982年在醫(yī)藥行業(yè)試行，1985年國家醫(yī)藥局發(fā)布，1988年國家頒布，1992年修訂到1998年修訂，同樣經(jīng)歷了幾個發(fā)展階段，內(nèi)容不斷完善．客觀地反映了我國GMP的發(fā)展軌跡。這樣的發(fā)展縮小了我國與國際制藥業(yè)的差距，使 GMP真正成為藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的國際準(zhǔn)則。
當(dāng)然，現(xiàn)行GMP的確立必須以現(xiàn)階段藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理要求相匹配。以這些要求為基本準(zhǔn)則，則應(yīng)理解是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的最低要求，舍此不能確保藥品質(zhì)量的萬無一失；同樣、一味較高基本要求以示嚴(yán)格，或用”高比低好”的做法以示水平．都有悖于GMP宗旨。
只有把基本準(zhǔn)則定位在必須達(dá)到的最低要求上，把GMP認(rèn)證證書比作為企業(yè)進(jìn)入市場的通行證，成為藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證的先決條件，才不至于把GMP證書當(dāng)作是企業(yè)榮譽(yù)證書，允許未取得GMP證書的企業(yè)與已取得證書的企業(yè)長期合法地共存。
要準(zhǔn)確、合理地把握住藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的最低要求并非容易，這也是G10需要不斷修訂的原因之一。我國GMP 1998把藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的通用性要求列入正文．把各類藥品的特殊性要求列入附錄，明確了適用范圍，防止產(chǎn)生歧義，有利于實施。同時，對生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度、溫度、濕度、照度等主要參數(shù)的控制要求，按藥品特點作了較大調(diào)整。這些總體要求的下調(diào)，不應(yīng)理解是為了片面照顧企業(yè)希望低標(biāo)準(zhǔn)過關(guān)和減輕企業(yè)負(fù)擔(dān)的愿望而不惜放松了GAD的基本原則。刪減一些不屬最低要求的條款是符合GMP宗旨的?？偛荒茏屧纤幉环质欠裼袩o菌要求一律按制劑的空氣潔凈度控制；總不能將輔助區(qū)的溫度、濕度、照度控制得與主要操作區(qū)一樣：總不能一談GMP改造就在更衣室、洗衣房、緩沖間、走廊的設(shè)置上爭論不休?；緶?zhǔn)則演變的階段性，標(biāo)志著我國GMP與國際上一樣正向著深度和廣度發(fā)展，這也是必然的趨勢。
3. 實施技術(shù)的適用性
基本準(zhǔn)則確定之后．如何實施是人們普遍關(guān)心的事情。一般來說，GMP只就基本準(zhǔn)則范疇提出原則要求，它并不同時提出或指定應(yīng)采取的措施。這些屬于”實施指南”的內(nèi)容不 應(yīng)，或者至少是不宜列入GAo中。不得不出現(xiàn)時，這樣的措施不能等同于原則要求，更不能作為法定的方法去實施．或者當(dāng)作GMP內(nèi)容去檢查。
對于GMP的原則要求，應(yīng)看成是指令性的，必須不折不扣地執(zhí)行；而對于GMP的實施措施，則可認(rèn)為是指導(dǎo)性的，要因地制宜地采用。
為達(dá)到同樣要求、標(biāo)準(zhǔn)、目的而采取的措施可以是多種多樣的。它可以隨著科技水平、經(jīng)濟(jì)實力、質(zhì)量成本、人員素質(zhì)等因素而變化；所采取的措施要根據(jù)企業(yè)情況，結(jié)合諸多因素，尋找適合自身的運(yùn)用技術(shù)，這才是積極的實施方法。
比如，GMP有”生產(chǎn)記錄應(yīng)及時填寫、字跡清晰、內(nèi)容真實、數(shù)據(jù)完整”的要求，而對如何實施并不作具體規(guī)定。最常用的方法是手工記錄。由于人為因素，看似簡單的記錄往往卻難以達(dá)到上述要求。為此，有的企業(yè)增設(shè)計算機(jī)系統(tǒng)采用電腦記錄，取得了滿意的效果；而有的企業(yè)大力培訓(xùn)員工，增強(qiáng)敬業(yè)意識，也達(dá)到了同樣的效果。他們都因地制宜地找到了適合自身的適用技術(shù)。就實施效果而言，電腦或手工記錄都是適用技術(shù)，決不能因為電腦記錄的出現(xiàn)而把手工記錄列為不符合GMP。無論用電腦還是手工，當(dāng)它們的記錄不能做到”及時填寫、字跡清晰、內(nèi)容真實、數(shù)據(jù)完整”時，都應(yīng)判為不合格。鑒定是否符合GMP， 主要取決于效果．而決非它的實施技術(shù)。
同樣的道理．鑒定潔凈室是否達(dá)到GMP規(guī)定的空氣潔凈度，應(yīng)以測試數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。檢查空氣凈化系統(tǒng)安裝確認(rèn)1Q、運(yùn)行確認(rèn)OQ、性能確認(rèn)PQ的驗證記錄和正常運(yùn)轉(zhuǎn)后潔凈室的實測記錄，同樣要求記錄及時、清晰、真實、完整。只有這樣才能證實實施效果，確認(rèn)GMP實施的有效性。大可不必置數(shù)據(jù)于不顧，熱衷于檢查過濾器的型式、送回風(fēng)口的位置、風(fēng)管閥件的 材料等本屆于專業(yè)審查范圍的內(nèi)容．有的甚至要求企業(yè)用什么、怎么裝，提出的措施簡直令人啼笑皆非，不照辦就通不過。這種把實施技術(shù)模式化、唯一化、唯我化的做法，以實施技術(shù)取代基本準(zhǔn)則的思維方式，最終只可能把實施工作引入誤區(qū)。
我國GMP1998刻意將實施技術(shù)與原則要求作了分離，在必要提示的情況下，也認(rèn)可為達(dá)到同樣目的所采取措施的適用性。例如，將1992年版第10條”墻壁與天花板、地面的交界處宜成弧形”改為”墻壁與地面的交界處宜成弧形，或采取其它措施以減少灰塵積聚和便于清潔”。明確除地面圓角外，也允許采用其它措施，只要達(dá)到減少積塵和便于清潔的目的。1992版第12條要求”廠房內(nèi)輸送管道及水電、工藝管線應(yīng)暗裝如設(shè)在技術(shù)夾層內(nèi)”，本意是減少潔凈室但卻泛指廠房的管線，達(dá)到整潔、易清洗和維持室內(nèi)空氣潔凈度的目的。而事實上管線實行全部暗裝是難以做到的，比如從總管接到設(shè)備的支管。修改時改為”潔凈室區(qū)內(nèi)各種管道、燈具、通風(fēng)口及其它公用設(shè)施，在設(shè)計和安裝時應(yīng)考慮使用中避免出現(xiàn)不易清潔的部位。”與其把”暗裝”這樣的實施方法寫入規(guī)定．還不如提出原則要求，讓設(shè)計、安裝、使用人員有更多的思考。
4.? 評價實施效果的綜臺性
不知從什么時候開始，我國的GMP實施與硬件改造劃了等號，把對一個藥品生產(chǎn)企業(yè)實施GMP的評價濃縮到了對硬件的驗收。于是，生產(chǎn)企業(yè)、管理部門、檢查部門都把最大的精力花在硬件建設(shè)上，甚至到了苛求、無奈的地步。盡管沒有人口頭上會同意硬件改造可以替代GMP實施，而事實上的默認(rèn)則更應(yīng)引起關(guān)注和反思。這是極大的誤解，必須花大力氣糾正。
藥品生產(chǎn)需要廠房、設(shè)備和設(shè)施等條件，GMP則對這些硬件提出了基本要求，這是企業(yè)實施GMP的前提。但它決不能與 GMP等量齊觀。我國藥品生產(chǎn)設(shè)施落后，與GMP的硬件要求存在相當(dāng)差距，這也就是普遍需要改造的原因。但是．改造工作必須因地制宜。要針對企業(yè)硬件的薄弱環(huán)節(jié)，制訂改造方案。可以分別采用舊房改建、擴(kuò)建、拆建或異地新建的方法。不必動機(jī)斥巨資新建以求一步到位。從GMP基本準(zhǔn)則演變的階段性分析，一步到位既不可能也不現(xiàn)實。只要滿足現(xiàn)階段的基本要求就是硬件改造的目標(biāo)。承擔(dān)改造工作的企業(yè)、參與改造的相關(guān)單位、監(jiān)督檢查改造工作的部門，如能都以實施GMP為己任，向著同一目標(biāo)努力、幫促，就可明顯加快GMP改造速度，有效降低投入成本。提出GMP的初衷是為了確保藥品質(zhì)量。生產(chǎn)中影響質(zhì)量的最大隱患是人為差錯和交叉污染?？梢赃@樣理解．GMP的各項規(guī)定，目的在于將人為差錯和交叉污染降低到最低程度，防患于未然。分析可能產(chǎn)生人為差錯和交叉污染的原因，可以看出有的來自于硬件本身，如設(shè)備和設(shè)施的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、性能不符合要求，容易造成人為差錯或直接污染藥品：而更多的則來自管理，如人員素質(zhì)、技術(shù)規(guī)程、管理制度不符合要求，更容易導(dǎo)致人為差錯和交叉污染。當(dāng)然，兩者之間沒有鴻溝而言，往往是相互滲透、相互影響。
克服硬件上的缺陷，最直接的方法當(dāng)然是更新改造。但是，有的缺陷通過加強(qiáng)管理同樣可以得到彌補(bǔ)，這也是事實。例如單門式滅菌柜，由于滅菌前后的藥品出入于同一門，存在著滅菌前后產(chǎn)品混淆的人為差錯隱患。如改為雙扉式滅菌拒，可以杜絕人為差錯，但需要投入資金，改造滅菌室；要是嚴(yán)格GMP管理，增設(shè)滅菌指示劑等，同樣可以取得滿意的效果，也可避免傷筋動骨的改造。再如地面圓角的處理，當(dāng)廠房改建、新建時．對需要作圓角處理的地面，在施工中統(tǒng)籌解決，確實能起到防止積塵和便于清潔的目的。而在老廠房里機(jī)械地裝配圓角，反而增加了積塵的機(jī)會，舍去這種東施效顰的做法，通過加強(qiáng)清潔衛(wèi)生管理更為有效。
至于軟件上的落后同樣令人觸目，只是熟視無睹反而不被人們重視，要提倡按GMP要求大力進(jìn)行軟件改造。軟件管理不能停留在紙面上，滿足于大而全的制度、規(guī)定、辦法，而執(zhí)行時卻我行我素；由于記錄不及時、不清晰、不真實、不完整，造成產(chǎn)品質(zhì)量無法跟蹤，出了事故查不出原因的現(xiàn)象屢禁不止；各級人員未按規(guī)定資質(zhì)考核上崗，又未把培訓(xùn)工作經(jīng)?；率谷藛T素質(zhì)跟不上GMP要求的情況普遍存在。
硬件上的缺陷和軟件上的不足同時存在，已不允許我們在實施上厚此薄彼。任何一流的硬件設(shè)施還得依靠具有一定素質(zhì)的人員．按照規(guī)定的要求去實施。即使到了無人操作的先進(jìn)地步，這些遙控、遙感、電腦程序控制技術(shù)，依然離不開入，按規(guī)定的操作程序去設(shè)計、制造、調(diào)試、維修。因此，對企業(yè)實施GMP的評審、認(rèn)定，必須是對軟件和硬件的綜合評定。
我國GMP1998新增”驗證”一章，規(guī)定了驗證的內(nèi)容、范圍、程序、文件要求。強(qiáng)調(diào)用數(shù)據(jù)說話，反對憑感覺行事；”文件”一章將”各項制度和記錄”均納入文件范疇，改變以往重制度輕記錄現(xiàn)象，要求把記錄當(dāng)成文件對待；將原”質(zhì)量管理部門”一章改為”質(zhì)量管理”，一是與”生產(chǎn)管理”對應(yīng)，二是使GMP更突出管理的特性；將原”銷售記錄”一章改為”產(chǎn)品銷售與收回”，突出了過程管理．與其它章節(jié)標(biāo)題相對應(yīng)。
調(diào)整后的GMP1998，加強(qiáng)了軟件管理的力度。各章節(jié)的主題，圍繞藥品生產(chǎn)和質(zhì)量的全過程管理，使之更為貼切、統(tǒng)一。
GMP1998為實施主體提供了包括軟件上、硬件上的全面要求，實施時決不能根據(jù)自我感覺，自作主張、自挑重點，把實施工作分割得支離破碎，缺乏整體概念。
要全面、確切地理解GMP，不斷加深對GMP的再認(rèn)識?，F(xiàn)階段，要學(xué)習(xí)、領(lǐng)會我國GMP1998并付諸實施，使我國GMP實施水平開創(chuàng)新的里程碑。
