獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范培訓(xùn)指南

?獸藥GMP培訓(xùn)教材

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目錄

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第一章???總??????論

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概???述

一、獸藥GMP的概念

GMP是英文Good Manufacturing Practice for Drugs的縮寫，可直譯為“優(yōu)良藥品的生產(chǎn)實踐”。國際上藥品的概念包含獸藥。我國的《藥品GMP》是《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的簡稱。

《獸藥GMP》是《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的簡稱?！东F藥GMP》是獸藥生產(chǎn)的優(yōu)良標準，是在獸藥生產(chǎn)全過程中．用科學(xué)合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良獸藥的整套科學(xué)管理的體系。《獸藥GMP》實施的目標就是對獸藥生產(chǎn)的全過程進行質(zhì)量控制，以保證生產(chǎn)的獸藥質(zhì)量是合格優(yōu)良的。

GMP是世界制藥工業(yè)界一致公認的藥品(包括獸藥)生產(chǎn)必須遵守的準則，日本、澳大利亞等國家早已作為制藥行業(yè)的必須執(zhí)行的法規(guī)正式頒布實施。

 

二、GMP的歷史背景及其發(fā)展概況

??? 1．歷史背景?GMP是從藥品生產(chǎn)實踐中獲取經(jīng)驗教訓(xùn)的總結(jié)。人類社會在經(jīng)歷了12次較大的藥物災(zāi)難，特別是20世紀出現(xiàn)了最大的藥物災(zāi)難“反應(yīng)停”事件后，公眾要求對藥品制劑嚴格監(jiān)督的法律。在此背景下，美國于1962年修訂了《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》(Federal Food Drug Cosmetic Act)。

最早的GMP是由美國坦普爾大學(xué)6名教授編寫制訂的，1963年美國國會第一次頒布了?第一部GMP，美國FDA(Food and Drug Administration，即食品藥物管理局)經(jīng)過實施GMP，確實收到實效。

1967年WHO(世界衛(wèi)生組織)在《國際藥典》(1967年版)的附錄中收載了GMP。1969年第22屆世界衛(wèi)生大會上，WHO建議各成員國的藥品生產(chǎn)采用GMP制度，以確保藥品質(zhì)量和參加“國際貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制”? (Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce?簡稱“簽證體制” )?。1975年11月WHO正式公布GMP。1977年第28屆世界衛(wèi)生大會時，WHO開始向成員國推薦GMP，并確定為WHO的法規(guī)之一。?GMP經(jīng)過修訂后，收載于《世界衛(wèi)生組織正式記錄》第226號附件12條中。從此，GMP正式進入世界，成為全世界公認的藥品生產(chǎn)必須遵照執(zhí)行的法規(guī)。此后，美國、日本和大多數(shù)歐洲國家開始宣傳、組織、起草本國的GMP，歐洲共同體委員會頒布了歐共體的GMP。迄今為止，全世界已有100多個國家實施了GMP制度。其中WHO、歐共體、美國、東南亞國家聯(lián)盟，中國臺灣省等國家、地區(qū)頒布的GMP都明確規(guī)定，獸藥生產(chǎn)也必須執(zhí)行GMP；澳大利亞在1999年還頒布了《獸藥制劑生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

值得注意的是，一些國家、地區(qū)、國際組織、地區(qū)組織的藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范都把獸藥生產(chǎn)的質(zhì)量管理包括在其內(nèi)，并做出明確的規(guī)定：

——美國的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(cGMP)在總則中規(guī)定“少部分的條例包含人用或獸用藥品制備的現(xiàn)行最低限度的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”。

——世界衛(wèi)生組織(WHO)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范在導(dǎo)言中說明“當世界衛(wèi)生大會把WHO的第一版《國際貿(mào)易中藥品質(zhì)量簽證綱要》推薦作為世界衛(wèi)生大會決議時，得到了接納并把GMP作為綱要的組成部分。1975年《簽證綱要》得到了擴充，包括：

用于食用動物的獸藥品……

——歐洲共同體藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范在其導(dǎo)言中說明“所有成員國和廠家都同意適用于獸用藥品生產(chǎn)的GMP規(guī)范要求與適用于人用藥品的生產(chǎn)相同，在兩則附件中針對獸用藥品和獸用免疫藥品對GMP規(guī)范作了一些細節(jié)調(diào)整”。歐洲共同體并以委員會條例的形式在其制定的GMP中頒布了《關(guān)于制定獸用藥品的GMP的原則和指導(dǎo)方針》。

——英國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范在15.1的條款中規(guī)定“獸用醫(yī)藥產(chǎn)品應(yīng)按本規(guī)范所列原則生產(chǎn)，由于其性質(zhì)及用途，對于某些獸用產(chǎn)品其制造條例稍不同于人用同一產(chǎn)品所推薦的條例，這可能是適當?shù)?。某些獸用產(chǎn)品，如動物大劑量外用治療藥(羊藥浴液)，在人用藥中無直接等同者，則在此規(guī)范其他章節(jié)關(guān)于生產(chǎn)廠房和設(shè)備的建議可能并不適用，但是充分的整潔、秩序及安全則總是需要的，以盡量減少配制錯誤、混雜和污染”。

——我國臺灣省“衛(wèi)生署藥政處”在發(fā)布的優(yōu)良藥品制造標準總則第三條中本標準之專用名詞其意義如下：

藥品：除本標準有特別規(guī)定之外，系指藥物商管理法第五條所稱之‘藥品’及動物用藥品管理法第三條所稱之‘動物用藥品’。

目前世界上只有中國和澳大利亞根據(jù)本國的實際情況，為獸藥生產(chǎn)專門制定了《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

2．發(fā)展概況??我國人用藥品實施GMP已有10多年的歷史。1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(試行稿)》，1985年編寫了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南》，1992年衛(wèi)生部頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。為配合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的頒布，中國醫(yī)藥工業(yè)公司在1992年對《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南》進行了修訂并出版發(fā)行。1998年國家質(zhì)量監(jiān)督管理局對《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》進行修訂，之后出版了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南》(2001年版)。

為推動獸藥行業(yè)的健康發(fā)展，保障畜牧業(yè)的持續(xù)穩(wěn)定增長，保證人民身體健康，不斷提高獸藥產(chǎn)品質(zhì)量，盡早與國際獸藥生產(chǎn)管理接軌，農(nóng)業(yè)部在1989年頒布了《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(試行)》，決定在獸藥生產(chǎn)企業(yè)實施GMP管理，1994年發(fā)布了《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施細則(試行)》。

農(nóng)業(yè)部文件農(nóng)牧發(fā)[1994]32號“關(guān)于發(fā)布《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施細則(試行)》的通知”第四條規(guī)定“自1995年7月1日起，各地新建的獸藥生產(chǎn)企業(yè)必須經(jīng)過我部組織的GMP驗收合格后，才能發(fā)給《獸藥生產(chǎn)許可證》”。第五條規(guī)定“現(xiàn)有的生產(chǎn)企業(yè)必須按GMP要求，制定規(guī)劃，并逐步進行技術(shù)改造。凡在2005年12月31日前未取得《GMP合格證》的獸藥生產(chǎn)企業(yè)，將被吊銷《獸藥生產(chǎn)許可證》，不得再進行獸藥生產(chǎn)”。

1998年根據(jù)農(nóng)業(yè)部第28號令修改發(fā)布的《獸藥管理條例實施細則》的第六條作出規(guī)定“新建、擴建、改建的獸藥生產(chǎn)企業(yè)，必須符合農(nóng)業(yè)部制定的《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定?，F(xiàn)有獸藥生產(chǎn)企業(yè)按照《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的要求，訂出規(guī)劃，報所在省、自治區(qū)、直轄市農(nóng)業(yè)(畜牧)廳(局)審查批準，逐步實施”。

????近幾年，獸藥GMP的實施受到各級畜牧獸醫(yī)行政管理部門和獸藥生產(chǎn)企業(yè)的重視，許多企業(yè)制定了實施獸藥GMP的規(guī)劃、加強對獸藥生產(chǎn)企業(yè)人員的培訓(xùn)，加快了對生產(chǎn)廠房、生產(chǎn)設(shè)備的改造步伐。到目前為止，全國已有30多家獸藥生產(chǎn)企業(yè)通過了農(nóng)業(yè)部GMP檢查驗收。為了加快獸藥GMP實施進程，2001年農(nóng)業(yè)部成立了“獸藥GMP工作委員會”，并組織《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(試行)》的修訂工作，2002年3月頒布了新版《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(農(nóng)業(yè)部11號令)。

三、《獸藥GMP》的主要內(nèi)容及基本要求

現(xiàn)行《獸藥GMP》分為正文和附錄兩部分，其中正文共十四章、九十五條，附錄包括六個方面的內(nèi)容。其主要內(nèi)容為：

第一章??總則??說明制定《獸藥GMP》的法規(guī)依據(jù)是《獸藥管理條例》，同時明確《獸藥GMP》是獸藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則。

第二章??機構(gòu)與人員??規(guī)定企業(yè)應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量機構(gòu)，并規(guī)定了企業(yè)各級管理人員及生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗人員的素質(zhì)，上崗資格及培訓(xùn)要求。

第三章??廠房與設(shè)施??規(guī)定企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境、廠區(qū)布局、一般生產(chǎn)區(qū)、潔凈廠房、倉儲、質(zhì)量檢驗及生產(chǎn)設(shè)施的要求。

第四章??設(shè)備??規(guī)定企業(yè)必須具備與所生產(chǎn)產(chǎn)品相適應(yīng)的生產(chǎn)和檢驗設(shè)備，并規(guī)定設(shè)備管理和計量檢定等方面的要求。

第五章??物料??對生產(chǎn)所需的原輔材料包裝的質(zhì)量與使用，以及原輔材料、包裝材料與成品的儲存等方面的要求，做出明確的規(guī)定。

第六章??衛(wèi)生??規(guī)定企業(yè)的廠區(qū)、廠房、人員的衛(wèi)生要求。

第七章??驗證??規(guī)定廠房、設(shè)施、設(shè)備以及生產(chǎn)工藝等需經(jīng)驗證方可投入生產(chǎn)。

第八章??文件??規(guī)定企業(yè)應(yīng)有的各類文件及其起草、修訂、審查、批準、撤銷、印刷及管理的要求。

第九章??生產(chǎn)管理??規(guī)定了生產(chǎn)文件的制訂和生產(chǎn)過程的控制和要求。

第十章??質(zhì)量管理??規(guī)定了質(zhì)量管理部門在獸藥生產(chǎn)企業(yè)中的地位以及質(zhì)量管理部門的各項主要職責(zé)。

第十一章??產(chǎn)品銷售與收回??規(guī)定了有關(guān)銷售的各項管理要求，重點是對售出的產(chǎn)品應(yīng)有可追溯性，并及時回收有缺陷的產(chǎn)品。

第十二章??投訴與不良反應(yīng)報告??規(guī)定獸藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立獸藥不良反應(yīng)監(jiān)察報告制度，對獸藥出現(xiàn)不良反應(yīng)、質(zhì)量問題及安全問題應(yīng)及時收集并上報有關(guān)部門。

第十三章??自檢??規(guī)定獸藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定自檢工作程序和自檢周期，并定期組織自檢。

????第十四章??附則??對《獸藥GMP》涉及有關(guān)專業(yè)術(shù)語進行注解。

 

第一節(jié)??實施獸藥GMP的目的和意義

一、實施獸藥GMP是我國獸藥發(fā)展史上的里程碑

新中國成立初期就有了獸醫(yī)生物制品的生產(chǎn)，但在20世紀60年代之前，除獸醫(yī)生物制品之外，其余的所謂“獸藥”均為人藥代替。

隨著畜牧業(yè)的發(fā)展，對獸藥的需求不斷增加。20世紀80年代初，我國獸藥行業(yè)處于快速發(fā)展時期，企業(yè)數(shù)量和獸藥品種大幅度增長。為規(guī)范獸藥生產(chǎn)、經(jīng)營活動，保證產(chǎn)品質(zhì)量，國務(wù)院先后發(fā)布了《獸藥管理暫行條例》(1980年)和《獸藥管理條例》(1987年)，明確規(guī)定了各級獸藥藥政、藥檢工作職責(zé)。之后，?各省建立了藥政機構(gòu)和省級獸藥監(jiān)察所，初步建成了我國獸藥管理體系。改革開放以來，隨著我國養(yǎng)殖業(yè)飛速發(fā)展，獸藥作為養(yǎng)殖業(yè)的支持產(chǎn)業(yè)也同時獲得迅猛發(fā)展，形成至今為止2000余家獸藥生產(chǎn)企業(yè)、年產(chǎn)值達200多億元的獨立產(chǎn)業(yè)。但是，目前大多數(shù)獸藥生產(chǎn)企業(yè)普遍存在人員素質(zhì)差、生產(chǎn)技術(shù)落后、生產(chǎn)規(guī)模小、生產(chǎn)質(zhì)量低等問題，這種落后局面已無法適應(yīng)現(xiàn)代化養(yǎng)殖業(yè)持續(xù)發(fā)展的需要。特別是近年來，由于獸藥質(zhì)量問題和濫用獸藥，使動物疾病控制受到影響，許多養(yǎng)殖產(chǎn)品存在藥物殘留超標，引起出口產(chǎn)品遭退貨等事件，不僅造成國家的經(jīng)濟損失，同時嚴重影響我國的國際聲譽。這些問題的發(fā)生，激起全社會對獸藥產(chǎn)品質(zhì)量的極大關(guān)注。在此形勢下，農(nóng)業(yè)部決心大力推行《獸約GMP》，從根本上解決獸藥質(zhì)量問題。實施獸藥GMP對保證獸藥質(zhì)量、規(guī)范獸藥生產(chǎn)活動起到積極的保障作用，將在獸藥行業(yè)中引發(fā)一場產(chǎn)業(yè)革命，同時是我國獸藥事業(yè)發(fā)展史上的一個里程碑。

二、對獸藥內(nèi)涵的重新理解和正確的認識、樹立GMP獸藥質(zhì)量觀念，是實施獸藥GMP的基本出發(fā)點。

自從人類學(xué)會飼養(yǎng)動物供自己食用以來，就開始有了獸醫(yī)和獸藥。古代對獸藥質(zhì)量的認識歸結(jié)為“驗、便、廉”?！膀灐奔疮熜Т_切；“便”即使用方便；“廉”即價格便宜。在近代，曾對獸藥的質(zhì)量強調(diào)為“有效性、經(jīng)濟件、安全性”，仍然把“有效性”列為首位，同時強調(diào)“經(jīng)濟性”，因為飼養(yǎng)動物是以其經(jīng)濟效益為主，如—頭動物的治療代價已超過這頭動物的本身價值，那么對這頭動物的治療已無意義。至于“安全性”仍然停留在對治療動物的安全，認為對治療動物的毒副作用小，即為安全；甚至認為即使毒副作用大，但療效確切，治療成本低的獸藥還是可以使用。但是隨著養(yǎng)殖業(yè)現(xiàn)代化的發(fā)展，獸藥的使用已從單純的預(yù)防治療疾病，發(fā)展到集預(yù)防、治療疾病，促進動物生長，改善養(yǎng)殖產(chǎn)品的品質(zhì)等多功能的作用為一體。藥物的使用，從個體動物給藥發(fā)展到群體給藥。給藥方式及藥物的劑型也發(fā)展到注射、口服、透皮、吸入、飼料添加、飲水等多種途徑。動物的不同生長階段需給以不同的藥物，給藥的周期有短有長。隨著飼養(yǎng)動物品種的增加，可能是一種藥物可以用于不同的動物，也可能是一種動物使用多種藥物。獸藥應(yīng)用如此巨大的復(fù)雜的變化，引發(fā)了對獸藥質(zhì)量內(nèi)涵的重新認識，現(xiàn)代化養(yǎng)殖業(yè)所需要的也即“適用的”獸藥應(yīng)歸結(jié)為“安全、有效、均一、穩(wěn)定、方便、經(jīng)濟”，其中已把“安全性”列為首位。

(一)獸藥的安全性

(1)對用藥動物的安全性，不僅要考慮一般的毒副作用，特別還應(yīng)注意用藥后在動物性產(chǎn)品內(nèi)的殘留問題，對用藥動物的特殊毒性(包括致畸、致癌、致突變等)。

(2)對獸藥生產(chǎn)者及使用者的安全性。

(3)對獸藥生產(chǎn)環(huán)境及使用環(huán)境的安全性。

(4)對養(yǎng)殖產(chǎn)品的食用者、使用者的安全性。

在這里“安全性”已從對用藥動物的安全性，轉(zhuǎn)移到對人類安全性。這是對獸藥“安全性”的概念的根本轉(zhuǎn)移。一種獸藥即使效果非常好，但其安全性若達不到要求，最終仍將被禁止或限制使用。

（二）獸藥的有效性

由于養(yǎng)殖動物具有生存期短，疾病種類多、發(fā)病率高、傳播迅速等特點，所以對獸藥的有效性要求特別高，一個理想的獸藥應(yīng)具備高效、速效、長效、多效等特點。此外，獸藥從單純的功能轉(zhuǎn)為多功能，所以對有效性的評價也變得十分復(fù)雜。例如，某種藥物的治療功效雖不理想，但其具有獨到的促進生長功能；某種藥物對這種動物治療功效不佳，但對另一種動物卻有較好療效，等等。

（三）獸藥的均一性

由于獸藥劑型及給藥方式的多樣性，對獸藥均一性的要求甚至比人藥要求更高。例如飼料添加劑，往往所含的藥物濃度較低，而同時有大量或多種的載體，在使用前還要添加到飼料中去，所以對藥物的均一性要求特別高，不僅在產(chǎn)品出廠時是均一的，同時經(jīng)過貯存、運輸、飼料添加的再加工時都要保證藥物的均一性。

(四)獸藥的穩(wěn)定性

獸藥的穩(wěn)定性不僅要求在貯存期穩(wěn)定，有較長的有效期，同時也要求在使用中的穩(wěn)定性。例如，有些藥物制成溶液劑本身是穩(wěn)定的，但加水制成飲水劑仍應(yīng)不得沉淀、分層，否則即為不穩(wěn)定。有些飼料藥物添加劑加至飼料中再加工成顆粒料，要求藥物能經(jīng)受壓制顆粒飼料時高溫、高壓、高濕等環(huán)境，而仍然保持穩(wěn)定。

（五）獸藥的方便性

由于前述獸藥的給藥方式大部分已從個體動物給藥改變?yōu)槿后w動物給藥，即一群動物同時給藥預(yù)防或促進生長，在一群動物中，只要行一個動物出現(xiàn)病癥，同群動物即使尚未出現(xiàn)病癥也需同時給藥。同時，現(xiàn)代化的養(yǎng)殖業(yè)養(yǎng)殖規(guī)模很大，往往一個養(yǎng)殖場同時飼養(yǎng)萬頭甚至一二十萬頭動物，獸藥給藥的方便性在此時顯得十分的重要。

（六）獸藥的經(jīng)濟性

由于養(yǎng)殖業(yè)需要考慮飼養(yǎng)的成本，斤飼養(yǎng)動物用藥必然會增加成本，減少經(jīng)濟效益。在這里，“成本”的概念，不僅要考慮用藥成本，還要考慮肉比（即每千克飼料與產(chǎn)出養(yǎng)殖產(chǎn)品的比例），等等。往往一個效果很好的藥物，得不到推廣應(yīng)用，成本過高是一個很重要的因素。

由于對獸藥如此高標準的要求，在國際上，獸藥質(zhì)量概念的內(nèi)涵已并不局限于“檢驗合格”——即“符合性質(zhì)量”。而已轉(zhuǎn)化為“適用性質(zhì)量”。所謂“適用性質(zhì)量”的含義應(yīng)為“不使消費者承擔(dān)安全、質(zhì)量和療效的風(fēng)險”，在這里獸藥“消費者”的概念比人藥更為廣泛，不僅指用藥的動物，還包括獸藥的使用者，養(yǎng)殖產(chǎn)品的食用（使用）者。所以，一個檢驗結(jié)論符合產(chǎn)品質(zhì)量標準的獸藥產(chǎn)品，往往是并不適用。造成這種情況的原因是多方面的，可能是配方不合理或劑型不適宜，或成本過高或安全性存在問題，等等。獸藥質(zhì)量由“符合性”轉(zhuǎn)達為“適用性”，將使管理法規(guī)立法的立足點從僅僅規(guī)范生產(chǎn)及經(jīng)營行為轉(zhuǎn)移到更多地關(guān)注“消費者”。當前我國已加入世貿(mào)組織，要進行國際貿(mào)易，要使我國的養(yǎng)殖產(chǎn)品打入國際市場就得認可國際社會遵循的“嚴格責(zé)任理論”，在我國相關(guān)的法規(guī)中如不引入“適用性質(zhì)量”的概念，沒有質(zhì)量承諾，就在國際上得不到公正的權(quán)益。在我國經(jīng)濟發(fā)展已由賣方市場轉(zhuǎn)為買房市場，生產(chǎn)能力相對過剩，資源浪費已成為經(jīng)濟可持續(xù)發(fā)展的障礙。我國的養(yǎng)殖業(yè)及其支持產(chǎn)業(yè)獸藥行業(yè)存在同樣的情況，目前獸藥生產(chǎn)低水平的重復(fù)，用合格的原料生產(chǎn)低劣的獸藥產(chǎn)品，無序的市場競爭等等已成為獸藥行業(yè)持續(xù)發(fā)展的巨大阻力。這些因素必然使我國獸藥行業(yè)從以往數(shù)量型轉(zhuǎn)變?yōu)橘|(zhì)量型，“走質(zhì)效同步增長之路”是獸藥行業(yè)可持續(xù)發(fā)展的必由之路。

此外，獸藥產(chǎn)品以“檢驗合格”為原則的標準已不能適應(yīng)養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展的需求，因為以“檢驗合格”作為標準難以檢出“不合格原輔料制成的成品”。獸藥的質(zhì)量是按注冊標準檢驗和認定的，獸藥產(chǎn)品中原料雜質(zhì)超標或發(fā)生交叉污染時，一則質(zhì)量標準中往往并未包括原料中已有的雜質(zhì)項目，二則交叉污染品可能主要集中在某批的某一部分，而不是整個的批，如抽樣時未能抽到污染的部分，雖樣品按質(zhì)量標準檢驗合格，也不能反映產(chǎn)品的全部質(zhì)量的實際情況。同時，獸藥生產(chǎn)過程的各個因素均可能造成抽樣缺乏代表性的后果。抽樣計劃無論怎樣完善，抽樣量無論多大都會存在不合格產(chǎn)品被漏檢的風(fēng)險。因此，僅僅依靠檢驗結(jié)論符合質(zhì)量標準，往往無法保證整批產(chǎn)品的質(zhì)量。獸藥產(chǎn)品應(yīng)從過去“檢驗合格方可出廠”的傳統(tǒng)做法，改變?yōu)楂F藥產(chǎn)品必須經(jīng)質(zhì)量管理部門負責(zé)“審核成批生產(chǎn)記錄及批檢驗記錄，再決定成品是否發(fā)放?！本C上所述，獸藥產(chǎn)品的GMP質(zhì)量概念應(yīng)表達為：

“產(chǎn)品、過程或服務(wù)滿足規(guī)定或潛在的需求（或需要）的特征和特征的總和。”

這個概念說明獸藥產(chǎn)品的質(zhì)量包含了從市場研究、研制開發(fā)、原料采購、生產(chǎn)、檢驗、銷售、售后服務(wù)、不良反應(yīng)的收集及產(chǎn)品收回等一系列的過程，最終的目的是為了滿足養(yǎng)殖業(yè)的需求。

通過對獸藥質(zhì)量內(nèi)涵的重新理解和正確認識，必須促進我國獸藥事業(yè)在一個新的起點上獲得從量變到質(zhì)變的重大發(fā)展。要使獸藥質(zhì)量達到符合現(xiàn)代化養(yǎng)殖業(yè)的需要，就必須把現(xiàn)代化的高科技引進到獸藥行業(yè)中，努力開發(fā)新型、安全、有效的新獸藥；不斷地提高獸藥的質(zhì)量，使之達到GMP的水平，健全獸藥法制化的管理，使獸藥生產(chǎn)、經(jīng)營、使用納入社會主義市場經(jīng)濟的法制軌道，并與國際接軌，使獸藥真正成為現(xiàn)代化養(yǎng)殖業(yè)持續(xù)發(fā)展與人民健康的保障。

三、實施獸藥GMP對企業(yè)文化和精神建設(shè)的意義

企業(yè)文化是一門以人為本，以企業(yè)精神為核心，以實現(xiàn)企業(yè)管理整體化為目標的新興管理哲學(xué)。這種管理哲學(xué)恰恰是獸藥GMP管理思想的一種體現(xiàn)。企業(yè)管理不僅有技術(shù)、經(jīng)營、生產(chǎn)等方面的內(nèi)容，還有豐富的文化內(nèi)涵。企業(yè)文化體現(xiàn)了員工的意識形態(tài)方面，理想信念、行為準則、價值取向、道德規(guī)范、習(xí)俗禮儀、群眾氣氛(體現(xiàn)在獸藥GMP要素的軟件)。企業(yè)文化還體現(xiàn)在物質(zhì)方面，包括廠容、廠貌(體現(xiàn)在獸藥GMP要素的硬件)，最終體現(xiàn)在產(chǎn)品的質(zhì)量上。

企業(yè)的文化最終凝聚為企業(yè)的精神。企業(yè)精神是企業(yè)在長期經(jīng)營過程中逐步形成，經(jīng)領(lǐng)導(dǎo)者總結(jié)倡導(dǎo)，具有企業(yè)獨特個性和激勵作用，并為企業(yè)員工所認同、理解和接受，成為企業(yè)員工的主導(dǎo)意識和最高行為準則。企業(yè)精神不僅對內(nèi)具有導(dǎo)向功能、凝聚功能、激勵功能，而且對外具有輻射功能，并能協(xié)調(diào)個人與個人、個人與企業(yè)、企業(yè)與社會三個關(guān)系?！捌髽I(yè)精神是企業(yè)文化的核心，是企業(yè)員工共有的群體意識和團隊精神。

當企業(yè)達到一定企業(yè)文化水平，企業(yè)精神最終體現(xiàn)在獸藥GMP的實施，此時，獸藥GMP的各項規(guī)定，已不是對員工的一種“束縛”，而成為企業(yè)每一個員工自覺的行為準則。

第二節(jié)??全面、正確學(xué)習(xí)和理解《獸藥GMP》

　?《獸藥GMP》對獸藥生產(chǎn)、銷售等方面做出了全面、詳細、具體的規(guī)定。對于初學(xué)《獸約GMP》的人員，面對眾多復(fù)雜的、專業(yè)性極強的條文，往往感到學(xué)習(xí)無從著手。難理解、記不住，甚至陷入一些學(xué)習(xí)的誤區(qū)。

????根據(jù)多年來實施獸藥GMP的經(jīng)驗，我們認為只要抓住《獸藥GMP》的精神實質(zhì)，領(lǐng)會《獸藥GMP》的基本要領(lǐng)，結(jié)合生產(chǎn)實踐，善于思考，刻苦鉆研，那么學(xué)習(xí)上的困難，即可迎刃而解。

一、《獸藥GMP》的出發(fā)點，在于對獸藥質(zhì)量內(nèi)涵的理解

正如第一節(jié)所闡明的，獸藥質(zhì)量的優(yōu)劣已不僅僅停留在是否符合質(zhì)量標準，而是要生產(chǎn)符合現(xiàn)代化養(yǎng)殖業(yè)所需要的、安全高效的獸藥，對獸藥質(zhì)量的控制是全過程的。獸藥企業(yè)應(yīng)承諾從研制開發(fā)、生產(chǎn)、檢驗、銷售、服務(wù)等全方位的優(yōu)良質(zhì)量。要糾正一些人“不搞GMP，產(chǎn)品檢驗照樣合格”的錯誤觀念。

二、《獸藥GMP》的實施應(yīng)以提高全體員工的素質(zhì)為根本

獸藥生產(chǎn)企業(yè)GMP的改造，首先是企業(yè)全體員工觀念的GMP改造。企業(yè)全體員工是實施《獸藥GMP》的“主角”。假如沒有全體員工對《獸藥GMP》的全面、正確的理解，自覺地執(zhí)行、那么建設(shè)再好的硬件與軟件，一切將是徒勞的。

三、獸藥生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)環(huán)境、廠房、設(shè)施、設(shè)備等硬件，是實施《獸藥GMP》的“舞臺”

沒有這些硬件條件的保證，一切管理措施將無從著手。但同時也應(yīng)理解獸藥GMP的硬件是一個整體的概念，需要建設(shè)完整的、過硬的硬件，并不是僅僅依靠建一個潔凈廠房或購置一臺先進設(shè)備即是達到GMP的要求。

四、獸藥生產(chǎn)企業(yè)的各項管理軟件是企業(yè)的“法規(guī)”，是實施《獸藥GMP》的“劇本”

一個優(yōu)秀的“主角”在先進的“舞臺”上，沒有一個出色的“劇本”，無法演好《獸藥GMP》這臺“戲”。面對獸藥GMP的各項繁雜的管理要求，往往使一些獸藥企業(yè)感到無從著手。但通過梳理，在這些管理要求中，有以下三條主線貫穿了全部《獸藥GM P》：

(一)生產(chǎn)處處要防止污染

“污染”的原義為“指原材料或成品被微生物或其他外來物摻雜、玷污”?！盎煜钡脑x為“指一種或一種以上其他原材料或成品與標明品名等的原材料或成品相混”，俗稱“混藥”。從問題的實質(zhì)來講，“混淆”也可看做是一種“污染”。對“污染”還可以有更廣義的理解：可以把由于玷污、混雜、差異、失真、遺漏、任意等造成產(chǎn)品的質(zhì)量問題，都可認為是被“污染”了。仔細學(xué)習(xí)《獸藥GMP》，可以理解整篇《獸藥GMP》都在討論如何防止產(chǎn)品被污染的問題。GMP對獸藥的管理，就是要從生產(chǎn)環(huán)境、廠房、人員(潔凈及行為)、設(shè)施(設(shè)備及容器)、原輔材料、生產(chǎn)工藝、包裝、倉儲、銷售、運輸及管理制度等方面，防止“污染”的產(chǎn)生。

在防止產(chǎn)品被污染的同時，也需防止獸藥的生產(chǎn)對環(huán)境的污染，防止對生產(chǎn)人員的損害。也即在獸藥生產(chǎn)同時應(yīng)考慮到它對環(huán)境和人員的安全性。

(二)事物件件需要驗證

驗證的原義為：能證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果，有文件證明的行動。

驗證的作用就是“變設(shè)想為事實”，為質(zhì)量保證的系統(tǒng)實施提供試驗依據(jù)，從而使質(zhì)量保證有了牢固的實踐基礎(chǔ)。獸藥GMP的實施就是在廣泛驗證及反復(fù)驗證(前期驗證、同步驗證、再驗證及項目性驗證)中進行生產(chǎn)活動。

通篇《獸藥GMP》所討論的各種測試、檢驗、試驗、考核、數(shù)據(jù)收集分析等等，實質(zhì)都是驗證的一種手段。

《獸藥GMP》規(guī)定必須驗證的范圍包括：環(huán)境(廠房)驗證、設(shè)施(設(shè)備)驗證、原輔料質(zhì)量驗證、工藝驗證、檢驗方法驗證、操作驗證、計量檢定、產(chǎn)品檢驗。等等。

對“驗證”廣義的理解，就可認識到，對人員的培訓(xùn)考核也可理解為對人員的‘驗證”；? —些規(guī)章制度的“制訂——執(zhí)行——修改——再執(zhí)行”，實質(zhì)也是—個“驗證”的過程。

所以《獸藥GMP》對生產(chǎn)過程中一切事(活動)物(原捕料、設(shè)備等)都要問個為什么?怎么樣?好不好?行不行?——通過驗證——放心使用。

(三)工作一律遵守制度(各項SOP也可理解為制度?的一種形式)

《獸藥GMP》管理的核心是依靠制訂制度和嚴格執(zhí)行制度。歸納以下幾點：

(1)有一項工作(或活動)就必須有一項制度，

(2)有制度就必須執(zhí)行。

(3)有執(zhí)行就必須記錄。

(4)有記錄就要合綜合(分析、檢查)。

(5)有綜合(分析、檢查)就有提高(改進、修訂)。

(6)一切制度必須堅決執(zhí)行，自覺遵守，持之以恒。

要做到這一點是很困難的，但又恰恰是可以做到的。因為制定各項規(guī)章制度的過程就是總結(jié)優(yōu)良行為，否定不良行為的過程。執(zhí)行各項規(guī)章制度就是發(fā)揚大多數(shù)員工的優(yōu)良行為，限制少數(shù)員工的不良行為。最終使各項規(guī)章制度為全體員工自覺遵守。

第三節(jié)??實施《獸藥GMP》的現(xiàn)狀及對策

??自1989年農(nóng)業(yè)部頒發(fā)《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(試行)》及1994年農(nóng)業(yè)部頒發(fā)《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施細則(試行)》以來，各級獸藥管理部門及全國獸藥行業(yè)對如何實施《獸藥GMP》經(jīng)歷了一個較長的理解、認識過程。近年來，由于養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展對獸藥質(zhì)量要求越來越高；特別是我國加入WTO的形勢，使我國的經(jīng)濟發(fā)展需全面與國際接軌的要求越來越迫切；同時，離農(nóng)業(yè)部規(guī)定的全國獸藥行業(yè)必須在2005年12月31日之前達到《獸藥GMP》要求的限期越來越近。因此，加大推行《獸藥GMP》的力度已勢在必行、刻不容緩，近年來實施《獸藥GMP》的形勢出現(xiàn)了令人可喜的局面。各級獸藥管理部門與各獸藥企業(yè)紛紛加緊了實施《獸藥GMP》的步伐，積極制定實施《獸藥GMP》的規(guī)劃，舉辦各級《獸藥GMP》培訓(xùn)班，力爭在2005年底前達到GMP標準。

但是在全國獸藥行業(yè)推行《獸藥GMP》的工作進展是不平衡的。有許多獸藥生產(chǎn)企業(yè)甚至少數(shù)獸藥管理工作的領(lǐng)導(dǎo)人對獸藥行業(yè)全面實施獸藥GMP還心存疑慮，有的抱觀望態(tài)度，有的按兵不動，甚至有少數(shù)獸藥企業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)人還錯誤地把實施《獸藥GMP》與發(fā)展獸藥生產(chǎn)、提高獸藥質(zhì)量對立起來。一方面對這些持錯誤態(tài)度和觀點的同志要批評教育，但另一方向我們也需清醒地認識到，在全國獸藥行業(yè)推行《獸藥GMP》實施工作所面臨的困難。大部分獸藥生產(chǎn)企業(yè)技術(shù)力量薄弱，資金缺乏，實施《獸藥GMP》工作時間緊、任務(wù)重，還有不少企業(yè)還存在內(nèi)部體制不順帶來的困難等等。為了使獸藥企業(yè)在農(nóng)業(yè)部規(guī)定的限期內(nèi)達到《獸藥GMP》標準，建議采取以下的對策：

一、人力開展形勢教育、堅定實施獸藥GMP的決心

現(xiàn)代化養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展，不僅滿足了人們對養(yǎng)殖產(chǎn)品的需求，極大地豐富了人民的生活，并且對提高全民族的身體素質(zhì)具有重大意義。養(yǎng)殖產(chǎn)品的出口不僅是換取外匯，增加了經(jīng)濟效益，更重要的是提高我國在國際上的經(jīng)濟地位，具有較大的政治影響。但是，事物的發(fā)展往往是螺旋形上升的。當產(chǎn)量發(fā)展到一定程度，市場出現(xiàn)供過于求的時候，必然會從數(shù)量競爭、價格競爭逐步發(fā)展到質(zhì)量的競爭。對于養(yǎng)殖產(chǎn)品市場，已從單一的追求數(shù)量供應(yīng)、價格低廉，發(fā)展到要求能提供安全的、綠色的、特色的、風(fēng)味的養(yǎng)殖產(chǎn)品。我國各省都在陸續(xù)建立農(nóng)產(chǎn)品安全、衛(wèi)生質(zhì)量認證制度。對養(yǎng)殖產(chǎn)品的認證如同獸藥GMP實施一樣，要監(jiān)督檢查養(yǎng)殖產(chǎn)品生產(chǎn)的全過程，其中就包括在養(yǎng)殖過程中，使用的預(yù)防、治療、促生長的獸藥產(chǎn)品是否符合規(guī)定，提供這些獸藥產(chǎn)品的企業(yè)是否通過獸藥GMP。

所以，實施獸藥GMP，并不如少數(shù)人錯誤地認為僅是獸藥行政部門的行政管理行為，而真正的意義在于這個行政行為恰恰是一個正確的市場導(dǎo)向，是引導(dǎo)獸藥生產(chǎn)企業(yè)通過實施獸藥GMP，去參加高品位的獸藥市場競爭，盡早地去占領(lǐng)高品位的獸藥市場。那些生產(chǎn)偽劣獸藥，依靠低價、回扣等不正當競爭的獸藥生產(chǎn)企業(yè)，最終不僅是被吊銷《獸藥生產(chǎn)許可證》，而是遲早會被市場所淘汰。

二、深入、普及開展《獸藥GMP》的培訓(xùn)工作，糾正學(xué)習(xí)《獸藥GMP》中的誤區(qū)。

《獸藥GMP)頒布后，各級學(xué)術(shù)團體、行業(yè)協(xié)會、省級獸藥管理部門以及各獸藥生產(chǎn)企業(yè)都積極地舉辦各種獸藥GMP的培訓(xùn)班，并互相交流學(xué)習(xí)，甚至多次組織出國考察，請外國專家講課。但由于沒有一本適用的《獸藥GMP培訓(xùn)教材》，沒有找到恰當?shù)呐嘤?xùn)方法，使許多培訓(xùn)工作往往流于形式、事倍功半，有些培訓(xùn)還使學(xué)員對獸藥GMP的理解陷入誤區(qū)。有的同志參觀了一些外國企業(yè)、中外合資企業(yè)后被“大、洋、奢”的氣勢嚇住了，認為GMP好是好，但是學(xué)不起”。有的同志又簡單片面地認為“實施GMP就是花錢造一個潔凈的廠房，請人幫忙訂一套制度”。有些同志干脆是“愈學(xué)愈糊涂，愈學(xué)愈泄氣”。

實施《獸藥GMP》工作的緊迫性，首先表現(xiàn)在《獸藥GMP》培訓(xùn)工作的緊迫性。必須盡快組織編寫一本適合中國獸藥生產(chǎn)實際的，符合獸藥生產(chǎn)企業(yè)人員素質(zhì)需要的，通俗、實用、可操作性強的《獸藥GMP培訓(xùn)教材》，必須盡快培養(yǎng)一批實施獸藥GMP的技術(shù)骨干。深入、普及地開展《獸藥GMP》的培訓(xùn)工作，使全國獸藥行業(yè)的同志們通過培訓(xùn)學(xué)習(xí)，全面認識，糾正誤區(qū)，增強信心，立即行動，爭取早日達到獸藥GMP標淮。

三、實施獸藥GMP，要“扶正祛邪”

實施獸藥GMP工作，不僅要依靠企業(yè)的自身努力，還需各級獸藥管理部門做好推動、扶持、協(xié)調(diào)等工作，及時推廣實施獸藥GMP的先進經(jīng)驗，組織獸藥生產(chǎn)企業(yè)互幫互學(xué)。同時要加大打擊制售偽劣獸藥、規(guī)范獸藥市場的工作，逐步解決獸藥行業(yè)中“真貨賣不過假貨”、“優(yōu)質(zhì)比不上劣質(zhì)”的不正常狀態(tài)，各級獸藥管理部門要克服地方保護主義，放棄部門利益，樹立全局觀念，堅決執(zhí)行《獸藥管理條例》及其他各項獸藥管理的法令，堅決執(zhí)行《中華人民共和國獸藥典》等各項獸藥法定標準。

綜上所述，只要全國獸藥行業(yè)的全體同志，正確認識，積極行動，實施獸藥GMP的目標定將如期達到。

第三章??????廠房與設(shè)施

概述

獸藥生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設(shè)施是指原料藥、制劑、藥用輔料和直接接觸獸藥的藥用包裝材料等生產(chǎn)中所需建筑物以及與工藝配套的公用工程。為了滿足獸藥質(zhì)量的要求，生產(chǎn)企業(yè)必須要有整潔的生產(chǎn)環(huán)境與所生產(chǎn)的獸藥和適應(yīng)的廠房與設(shè)施，包括規(guī)范化的廠房與相配套的凈化空氣處理系統(tǒng)、照明、通風(fēng)、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施、安全設(shè)施等。

獸藥GMP最基本的原則是要采取—切措施防止獸藥的生產(chǎn)受到環(huán)境、人員、物料等的污染，同時也要防止獸藥生產(chǎn)污染環(huán)境。所以，在建設(shè)獸藥生產(chǎn)廠房時，必須考慮選擇適宜的廠內(nèi)外環(huán)境以及合理的廠區(qū)布局和廠房內(nèi)的布局。許多獸藥劑型的生產(chǎn)規(guī)定必須在潔凈的環(huán)境下進行，所以建設(shè)潔凈廠房是實施獸藥GMP十分重要的部分。但同時要防止片面理解為僅僅建設(shè)一個潔凈廠房就是達到獸藥GMP的要求了。潔凈廠房必須依靠正確的使用、監(jiān)測、維護方可達到潔凈的效果。

如果沒有這些與獸藥生產(chǎn)工藝所配套的各項公用工程設(shè)施的正常運行。獸藥生產(chǎn)將無法正常進行，也不能保證獸藥產(chǎn)品的質(zhì)量，達不到獸藥GMP的要求。

第一節(jié)??廠房概述

一、廠外環(huán)境

????《獸藥GMP》規(guī)定：“獸藥生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，其空氣、場地、水質(zhì)應(yīng)符合生產(chǎn)要求。廠區(qū)周圍不得有影響獸藥產(chǎn)品質(zhì)量的污染源?！?/p>

所以在選擇廠址時，尤其是建設(shè)潔凈廠房時應(yīng)注意：

(1)與交通要道保持適當距離，避免揚塵的干擾。

(2)避開散發(fā)大量粉塵、煙氣和有害氣體的工廠作業(yè)場所。

(3)位于最多風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)，最小頻率風(fēng)向的下風(fēng)側(cè)。

(4)避開不符合衛(wèi)生條件的場所。

(5)水源。水源的質(zhì)量應(yīng)符合國家飲用水標準，同時應(yīng)保證水源充足。必要時廠內(nèi)應(yīng)考慮設(shè)有貯水設(shè)施。

(6)能源。保證電力供應(yīng)，有些獸藥生產(chǎn)(例如抗生素發(fā)酵、化學(xué)合成、冷凍設(shè)備)必須考慮備用電源。必要時廠內(nèi)有應(yīng)急的備用發(fā)電設(shè)備。

（7)工業(yè)配套應(yīng)盡量考慮生產(chǎn)所需設(shè)備、原輔材料及包裝材料能就近解決。

(8)三廢處理。

此外，還應(yīng)考慮交通、通訊、發(fā)展余地等因素。

二、廠內(nèi)環(huán)境

(1)廠區(qū)內(nèi)場地、道路寬敞，平整、無積水，不起塵，無露土地面。廠區(qū)主干道必要時應(yīng)盡量遵循人員物料分流的原則。

(2)廠區(qū)內(nèi)應(yīng)保持一定的綠化面積，可鋪植草坪或種植對大氣含塵、含菌濃度不產(chǎn)生有害影響的灌木，但不宜種花。草坪不宜鋪到潔凈車間外墻下，應(yīng)保持一定距離。

(3)廠區(qū)內(nèi)應(yīng)保持潔凈衛(wèi)生，不得隨處堆放垃圾及廢舊設(shè)備。應(yīng)有垃圾及廢棄物處理措施。廠區(qū)內(nèi)不得有蚊蠅滋生場所。

(4)廠房建筑面積與占地面積的比例應(yīng)恰當。生產(chǎn)用房、倉庫、輔助用房的面積比例協(xié)調(diào)，與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。

(5)廠區(qū)內(nèi)生產(chǎn)區(qū)應(yīng)與行政區(qū)、生活區(qū)分開，合理布局，間距恰當，不得互相妨礙。生產(chǎn)區(qū)內(nèi)布局應(yīng)考慮人員物料分門而入，人流物流協(xié)調(diào)，工藝流程協(xié)調(diào)，潔凈級別協(xié)調(diào)。潔凈生產(chǎn)區(qū)應(yīng)設(shè)在廠內(nèi)環(huán)境整潔，無關(guān)人流、物流不穿越或少穿越的位置。兼有原料藥合成等的制劑廠的原料藥生產(chǎn)區(qū)以及三廢處理、鍋爐房等有嚴重污染的區(qū)域，應(yīng)置該地區(qū)全年最多風(fēng)向的下風(fēng)側(cè)。

(6)生產(chǎn)區(qū)。生產(chǎn)區(qū)的分區(qū)見圖3—11。

生產(chǎn)區(qū)????主生產(chǎn)區(qū)???????潔凈生產(chǎn)區(qū)（室）

???????????????????????????????????一般生產(chǎn)區(qū)

??????????????輔助生產(chǎn)區(qū)??????動力?????????????????????配電

?????????????????????????????????????????????????????????????????鍋爐

???????????????????????????????????倉庫???????????????????????原輔料

???????????????????????????????????????????????????????????????包裝材料

???????????????????????????????????????????????????????????????成品

???????????????????????????????????????????????????????????????危險品、毒品、麻醉品、神經(jīng)藥品

???????????????????????????????????????????????????????????????其他材料

????????????? ?????????????????????質(zhì)量檢驗實驗室??????包括實驗動物室

???????????????????????????????????水處理????????????????????生產(chǎn)用水

???????????????????????????????????????????????????????????????生產(chǎn)、生活污水

???????????????????????????????????廢棄物處理?????????????生產(chǎn)廢棄物

???????????????????????????????????????????????????????????????生活廢棄物

???????????????????????????????????車庫

???????????????????????????????????機修

???????????????????????????????????消防

圖3—1生產(chǎn)分區(qū)

三、廠房基本要求

1．一般生產(chǎn)區(qū)（非控制區(qū)）有衛(wèi)生要求，但無潔凈級別要求。原料藥的合成車間、抗生素發(fā)酵車間與提煉車間、中約流浸膏劑與流浸膏、散劉(粉劑)、預(yù)混劑、消毒藥、外用殺蟲藥、包裝、注射劑的制水、割瓶。安瓿粗洗、滅菌、燈檢、包裝及參觀走廊均為一般生產(chǎn)區(qū)。

(1)足夠空間及合理布局。

a)?????????工藝安排合理、布局要順應(yīng)工藝流程，減少生產(chǎn)流程的迂回、往返。

b)????????應(yīng)劃分生產(chǎn)區(qū)和暫存區(qū)，應(yīng)分別有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間，以便于生產(chǎn)操

作和安置設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待檢品和成品。在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)應(yīng)設(shè)立相對獨立的物料貯存、稱量配料室、中間產(chǎn)品、待驗品、成品貯存區(qū)。不同物料、不同品種、不同批號、中間產(chǎn)品、待檢品、成品都必須明顯標記、隔開存放，嚴防交叉混淆。

c)????????應(yīng)設(shè)獨立的工具、設(shè)備清洗間及工具、設(shè)備備件存放室。

d)????????必要時可在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)設(shè)中間產(chǎn)品質(zhì)控檢驗室。但檢驗工作與生產(chǎn)不得相互干擾染。

e)?????????設(shè)立更衣室。產(chǎn)生粉塵較多的生產(chǎn)區(qū)，以及生產(chǎn)中接觸有毒、有害物料時在更衣室

內(nèi)應(yīng)有淋浴設(shè)施。

(2)生產(chǎn)區(qū)的地面、墻壁及天棚的內(nèi)表面應(yīng)光滑平整，耐清洗，清潔無污跡。

(3)生產(chǎn)區(qū)最低照度不低于100lx?，?需增加照度的工序可另設(shè)局部照明。應(yīng)在生產(chǎn)區(qū)及通道內(nèi)設(shè)應(yīng)急照明．并定期檢查是否能正常使用。

(4)按生產(chǎn)的需要，在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)設(shè)控溫控濕及通風(fēng)設(shè)施。

(5)產(chǎn)生粉塵的生產(chǎn)區(qū)應(yīng)有除塵設(shè)施，并控制尾氣排放中的粉塵不得越標。

(6)生產(chǎn)區(qū)門窗應(yīng)能密閉不得開放式生產(chǎn)，有防昆蟲、防鼠措施。

(7)生產(chǎn)區(qū)內(nèi)應(yīng)有防火、防爆、防雷擊等安全措施。易燃、易爆、有毒有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲存的廠房設(shè)施應(yīng)符合國家的有關(guān)規(guī)定。

2．倉庫??獸藥生產(chǎn)企業(yè)的倉庫建筑、設(shè)施及倉庫管理是實施獸藥GMP工作中十分重

要的一項內(nèi)容，但往往被許多獸藥生產(chǎn)企業(yè)所忽略。

(1)倉庫在廠區(qū)內(nèi)的位置。傳統(tǒng)概念的倉庫設(shè)置，一般設(shè)在接近生產(chǎn)區(qū)的位置，但與

生產(chǎn)區(qū)是完全兩個獨立的建筑。這樣考慮的理由是減少物料儲存運輸對生產(chǎn)的干擾。但帶

來一個問題是，物料進入倉庫再領(lǐng)料出倉，以及成品進入倉庫再銷售出倉，都需經(jīng)過一個

露天運輸?shù)倪^程．不僅帶來許多運輸上的不便，同時增加了物料受污染的機會、目前國內(nèi)

外獸藥GMP?企業(yè)在設(shè)計倉庫時．把倉庫與生產(chǎn)區(qū)連為一體，這樣物料入倉后，整個物流

的過程都在一個封閉狀態(tài)下，直至成品銷售出廠。通過實踐證明這種設(shè)計對于一些化學(xué)藥

品的制劑(如注射劑、片劑、顆粒劑、粉劑、預(yù)混劑、口服液體劑等)的生產(chǎn)是合理的、實用的。但對化學(xué)合成原料、抗生素原料、中草藥的粉碎提取等生產(chǎn)還是以考慮倉庫與生產(chǎn)區(qū)分開為宜。

倉庫位置還應(yīng)考慮進出物料的方便，一般應(yīng)靠近廠的貨運大門。切忌將倉庫設(shè)在廠區(qū)的中心部位，以免運輸車輛在廠區(qū)中心運行，對生產(chǎn)活動造成干擾。另外，從安全考慮，一些特殊物料，特別是危險品(易燃、易爆、強腐蝕)倉庫，應(yīng)設(shè)在相對獨立區(qū)域。

廠房為多層結(jié)構(gòu)時，一般均考慮倉庫放底層，生產(chǎn)區(qū)設(shè)在上層，主要考慮減輕樓板承重、物流的合理性及對生產(chǎn)減少干擾。

(2)倉庫的分類和設(shè)置。獸藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按物料的性質(zhì)、儲存在不同的倉庫或在倉庫的不同區(qū)域。一般應(yīng)設(shè)原料、輔料、包裝材料、成品、特殊品(易燃、易爆、強腐蝕、毒品、麻醉品、精神藥品)倉庫。原料、輔料中的大宗農(nóng)副產(chǎn)品(如玉米芯、米糠、淀粉等)．液體(如有機溶煤、酸、堿)、氣體(如液化氣、氧氣、氫氣、液氮等)均應(yīng)單獨設(shè)倉庫，或貯罐等。

從建筑方面，又可分為平地堆放及貨架式的倉庫。從獸藥生產(chǎn)發(fā)展的考慮，在資金許

可的情況下，對一些固體物料和產(chǎn)品以盡量設(shè)貨架式倉庫為好。貨架式倉庫空間利用系數(shù)高，減少物料搬運頻率，便于電腦化管理。

在倉儲區(qū)可設(shè)取樣室和稱量室，其環(huán)境的空氣潔凈度級別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。

(3)倉庫建筑的基本要求。

A．建設(shè)倉庫不僅要考慮它的面積，更應(yīng)考慮它的容量，倉庫的容量應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模相適

應(yīng)，并留有適當?shù)挠嗟兀悦馍a(chǎn)發(fā)展后，倉庫容量不夠，產(chǎn)生露天或搭棚堆放等情況。設(shè)計倉庫的容量時不僅考慮它的儲存空間、運輸空間、消防空間，還需考慮倉庫的區(qū)域劃分的空間，即各種物料及產(chǎn)品的分類、有序存放，間距恰當。同時還應(yīng)考慮倉庫的狀態(tài)空間，即各種物料及產(chǎn)品應(yīng)按待檢、合格與不合格的狀態(tài)分類堆放。

B．倉庫的建筑設(shè)施應(yīng)達到以下要求：

a．通風(fēng)防潮：倉庫建筑層高恰當、高爽，有自然通風(fēng)或機械通風(fēng)設(shè)施。地面及墻面應(yīng)有隔潮層，平地堆放倉庫應(yīng)有墊倉板。對濕度有特殊要求的物料或產(chǎn)品應(yīng)有防潮設(shè)施。

b.溫度控制：??一般物料及產(chǎn)品可在常溫下保存，??對溫度有特殊要求的物料或產(chǎn)品應(yīng)

有控溫設(shè)施。

c．照明：照明應(yīng)符合倉儲要求。易燃、易爆物料倉庫的電氣設(shè)施應(yīng)用防爆器材。

d．地面承重能力應(yīng)符合倉儲要求。同時應(yīng)耐壓、不易裂縫，不起塵，易清潔。貨架式倉庫的貨架強度、貨位尺寸均應(yīng)符合要求。

e．倉庫建筑的防火標準和防火、防爆設(shè)施應(yīng)達到消防部門的標準并驗收合格。物料和產(chǎn)品堆放時應(yīng)留有消防通道。倉庫應(yīng)有避雷設(shè)施。

f．有機溶媒：各種氣體等易燃、易爆物件及液體強酸、強堿物料儲罐的選材及加工

均應(yīng)符合使用及安全要求。必要時在液體儲罐周圍有防泄漏的措施。

g．毒品、麻醉藥品、精神藥品及其他有毒、有害物料應(yīng)另設(shè)專倉或?qū)９癖４妗?/p>

h．倉庫應(yīng)有防鼠、防昆蟲、防鳥的設(shè)施和措施。

3．質(zhì)量檢驗實驗室?當前獸藥生產(chǎn)企業(yè)在實施GMP時，普遍存在“重生產(chǎn)輕檢驗”的傾向。許多獸藥生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量檢驗實驗室的設(shè)置、建筑、檢驗環(huán)境及儀器設(shè)備的配備等，均有或多或少不符合要求之處。質(zhì)量管理部門的各項檢驗工作是實施GMP的重要組成部分，所以質(zhì)量檢驗實驗室的條件必須予以重視和保證。

(1)質(zhì)量檢驗實驗室的設(shè)置要求。

①質(zhì)量檢驗實驗室應(yīng)與獸藥生產(chǎn)區(qū)分開或隔開，避免兩者互相干擾。中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗，如與獸藥生產(chǎn)互有干擾，則不得設(shè)在該生產(chǎn)區(qū)。

②質(zhì)量管理部門應(yīng)按生產(chǎn)的原料或劑型的品種質(zhì)量檢驗工作的需要設(shè)置相應(yīng)的質(zhì)量檢驗實驗室，如理化檢驗室、精密儀器室、生物測定室(包括抗生素效價測定、微生物檢查等)、中藥檢驗及標本室、留樣觀察室、實驗動物試驗室、實驗用水制備及清洗消毒室、試劑貯存室、資料室，實驗廢水、實驗動物及毒害廢棄物處理等。

(2)質(zhì)量檢驗實驗室環(huán)境、設(shè)施的要求。

①質(zhì)量檢驗實驗室的辦公室與實驗室分開，不應(yīng)在實驗室辦公。

②實驗室工作人員應(yīng)有更衣設(shè)施。接觸有毒有害物料檢驗工作、強毒微生物檢驗工作的，更衣室應(yīng)有淋浴設(shè)施。

③放置精密天平和其他精密儀器的實驗臺，應(yīng)考慮有防震的措施。

④實驗室應(yīng)避免陽光直射。實驗室一般不應(yīng)裝風(fēng)扇，如有必要可裝空調(diào)。

⑤實驗室電源應(yīng)穩(wěn)定，對電壓波動敏感儀器應(yīng)另備穩(wěn)壓電源，大型精密儀器的電源應(yīng)保證接零。貯存重要菌種、實驗樣本的冷凍設(shè)備應(yīng)有備用電源。

⑥樣品貯存室、留樣觀察室及中草藥標本室應(yīng)考慮控溫控濕措施。

⑦微生物實驗室應(yīng)有空氣凈化及控溫控濕措施。

⑧實驗室應(yīng)備有劇毒品貯存保險箱，按規(guī)定管理。實驗室應(yīng)設(shè)化學(xué)試劑貯存庫，按需領(lǐng)用，不得在實驗室中大量貯存化學(xué)試劑。

⑨實驗動物房應(yīng)與其他區(qū)域嚴格分開，其設(shè)計建造及所需設(shè)施應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定并驗收合格方可使用。自繁自養(yǎng)實驗動物應(yīng)持有《實驗動物生產(chǎn)許可證》，外購實驗動物，應(yīng)到持有《實驗動物生產(chǎn)許可證》的單位采購。生產(chǎn)獸用生物制品的企業(yè)必須設(shè)置生產(chǎn)和檢驗用實驗動物房，其建造、設(shè)施及使用必須符合相關(guān)的規(guī)定。

⑩實驗室應(yīng)有嚴格的和充足的防火、防爆、防毒害等安全設(shè)施。定期檢查或更換消防器材。接觸毒害物的實驗室應(yīng)有必要的通風(fēng)、沖淋設(shè)施。實驗室的實驗廢水、毒害廢棄物及淘汰的實驗動物必須有無害化處理的措施，嚴禁任意排入至城市生活污水管道、丟棄或隨地掩埋。

第二節(jié)???潔凈生產(chǎn)區(qū)與設(shè)施

一、潔凈室的基本概念

1．潔凈室的定義??潔凈室是其空氣潔凈度達到—定級別(GMP定在30萬級以上)可以供人活動的空間，并具有控制污染、排除污染干擾的能力。潔凈空氣是通過阻隔式過濾的辦法把空氣中的微粒(含微生物)阻留在各級過濾器上實現(xiàn)的；為了控制污染、排除污染的干擾，潔凈空氣還需要合適的氣流組織形式。具體措施為：

(1)室內(nèi)空氣的潔凈度(含微生物濃度)依靠通過設(shè)在末端送風(fēng)口的高效或亞高效過濾器的潔凈氣流稀釋和置換室內(nèi)空氣來實現(xiàn)和維持。

(2)單向流(100級和局部100級)潔凈室內(nèi)的潔凈度主要靠具有一定速度的潔凈氣流來實現(xiàn)和維持。

(3)亂流(10000級至300000級)潔凈室的潔凈度主要靠具有一定換氣次數(shù)（潔凈空氣量相當于潔凈室體積的倍數(shù))的潔凈空氣來實現(xiàn)和維持。

(4)室內(nèi)潔凈度還依靠保持室內(nèi)外一定的正壓差來維持。

(5)室內(nèi)潔凈度還依靠控制室內(nèi)發(fā)塵量在規(guī)定的范圍內(nèi)來維持。

2．潔凈度級別

(1)原則。

①GMP定義的空氣潔凈度級別是對無生命微粒和有生命微粒都實行控制。

②對≥0.5μm和≥5μm兩個粒徑的微粒都控制。

③沉降菌濃度和浮游菌濃度任選一種控制。

獸藥GMP規(guī)定的空氣潔凈度級別詳見表3—2。

④靜態(tài)作為鑒定、驗收標準狀態(tài)，動態(tài)作為日常監(jiān)控標準狀態(tài)。

二、獸藥生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別的具體要求

無菌獸藥、非無菌獸藥的規(guī)定工序，原料藥的精、烘、包工序以及生物制品的生產(chǎn)，均應(yīng)在潔凈區(qū)(室)進行，各工序具體的潔凈度要求詳見表3—3及“生產(chǎn)管理”章中有關(guān)內(nèi)容。

表3—2??獸藥GMP規(guī)定的空氣潔凈度級別

潔凈度級別?????塵粒最大允許數(shù)/m³（靜態(tài)）?????微生物最大允許數(shù)（靜態(tài)）?????????換氣次數(shù)

???????????????????????≥0.5μm?????????≥5μm????????????????浮游菌/ m³??沉降菌/Φ90皿?0.5h

百級??????????????? 3 500???????????? 0???????????????????????? 5??????????????? 0.5?????????????????????????????附注

萬級??????????????? 350 000????????? 2 000?????????????????? 50?????????????? 1.5?????????????????????????????≥20次/ h

十萬級??????????? 3 500 000?????? 20 000???????????????? 150???????????? 3???????????????????????????????≥15次/ h

三十萬級???????? 10 500 000???? 60 000???????????????? 200???????????? 5???????????????????????????????≥10次/ h

表3—3??獸藥GMP對空氣潔凈度級別的具體要求

級別????無?菌?獸?藥???????????????????非?無?菌?獸?藥??????????????????原???料???藥

非最終滅菌?最終滅菌??????非最終滅菌?最終滅菌?其他? ???法定無菌檢驗?無無菌檢驗

萬級內(nèi)局部百級??????????????????????①灌裝前不需除菌濾過的藥液配制和注射劑的灌封、分裝、壓塞；②接觸藥品的內(nèi)包裝材料最終處理后暴露環(huán)境????????????大容量（≥10ml）靜脈注射劑灌封?精制、干燥、包裝（簡稱?精?烘?包）的暴露工序

萬級?????????????????灌裝前需除菌濾過的藥液配制??①注射劑稀配、精濾；②小容量注射劑和大容量非靜脈注射劑的灌封；③直接接觸獸藥的內(nèi)包材的最終處理后暴露環(huán)境

十萬級?????????????①軋蓋；②接觸獸藥的內(nèi)包裝材料精洗最低要求?????????????????????①注射劑濃配；②用密封系統(tǒng)的稀配；③直接接觸獸藥的內(nèi)包材的最后一次精洗???????????????①獸用口服液暴露工序；②獸用口服液用內(nèi)包材最終處理的暴露工序??? ?????????????????????????①獸用深部組織創(chuàng)傷外用、腔道、眼部用藥暴露工序；②這些獸藥內(nèi)包材最終處理暴露工序

三十萬級????????? ??????????????????????? ??????????????????????? ????????????????????????①獸用口服液暴露工序；②獸用口服液用內(nèi)包材最終處理的暴露工序??????????①獸用口服片劑、膠囊劑、顆粒劑，表皮和直腸用藥暴露工序；②這些獸藥內(nèi)包材最終處理的暴露工序??精制、干燥、包裝（簡稱?精?烘?包）的暴露工序（最低要求）

級別????????生?????????物?????????制???????????品??? ???????????????中藥

灌裝前不經(jīng)除菌過濾???灌裝前經(jīng)除菌過濾??其他

萬級內(nèi)局部百級???①制品的配制、合并、灌封、凍干、加塞；②添加穩(wěn)定劑、佐劑及滅活劑等工序????①細胞的制備； ②半成品制備中的接種與收獲????同無菌、非無菌獸藥的相關(guān)要求

萬級??①制品的配制、合并、精制；②添加穩(wěn)定劑、佐劑及滅活劑；③除菌過濾和超過濾工序；④體外免疫診斷試劑的陽性血清和抗原、抗體的分裝。?①半成品制備中的細胞培養(yǎng)；②接種后雞胚的孵化和細菌培養(yǎng)。

十萬級??①雞胚的前孵化；②溶液或穩(wěn)定劑的配制與滅菌；③血清等的提取和血漿的合并；④非低溫提取；⑤分裝前巴氏消毒；⑥軋蓋及最終容器精洗、消毒；⑦發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無菌操作）；⑧酶聯(lián)免疫吸附劑的包裝、配液、分裝與干燥

三十萬級??直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩，除應(yīng)符合非潔凈廠房要求外，還可參照該級潔凈室管理

三、潔凈區(qū)（室）的設(shè)置

在滿足工藝條件的前提下，為提高凈化效果，節(jié)約能源，潔凈室（區(qū)）的設(shè)置要求如下：

1)??????????空氣潔凈度級別相同的潔凈室宜相對集中。

2)??????????不同空氣潔凈度級別的潔凈室（區(qū)）宜按空氣潔凈度級別的高低按里高處低布局，并應(yīng)有批示壓差的裝置或設(shè)置監(jiān)控報警系統(tǒng)。

3)??????????空氣潔凈度級別高的潔凈室（區(qū)）宜盡量布置在無關(guān)人員最少到達的外界干擾最少的區(qū)域，并宜盡量靠近空調(diào)機房。

4)??????????不同潔凈度級別室（區(qū)）之間有相互聯(lián)系（人、物料進出）時，應(yīng)按人凈、物凈措施處理。

5)??????????潔凈室(區(qū))中原輔材料、半成品、成品存放區(qū)域應(yīng)盡可能靠近與其相關(guān)的生產(chǎn)區(qū)域，以減少傳遞過程中的混雜與污染。

6)??????????青霉素、P—內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)等高致敏性獸藥的生產(chǎn)必須設(shè)置獨立的潔凈廠房、設(shè)施及獨立的空氣凈化系統(tǒng)。

生物制品應(yīng)按微生物類別、性質(zhì)及生產(chǎn)工序的不同，設(shè)置各自的生產(chǎn)區(qū)（室）、貯存區(qū)或貯存設(shè)備。

中藥材的前處理、提取、濃縮，以及動物臟器、組織的洗滌或處理都必須與其制劑嚴格分開。

7)??????????潔凈室(區(qū))需設(shè)立單獨的備料室、稱樣室，其潔凈度級別同初次使用該物料的潔凈室（區(qū)）。

8)??????????需在潔凈環(huán)境下取樣的物料，應(yīng)在倉儲區(qū)設(shè)置取樣室，其環(huán)境的空氣潔凈度級別同初次使用該物料的潔凈區(qū)(室)。無此條件的獸藥生產(chǎn)企業(yè)，可在稱量室內(nèi)取樣，但需符合前述的要求。

9)??????????潔凈室(區(qū))應(yīng)設(shè)單獨的設(shè)備及容器具清洗室。

10000級以下潔凈室(區(qū))的設(shè)備及容器具清洗室可設(shè)在該區(qū)內(nèi)，空氣潔凈度級別與該區(qū)域相同。100級、10000級潔凈室(區(qū))的設(shè)備及容器具宜在本潔凈室外清洗、其潔凈室的空氣潔凈級別，不應(yīng)低于10000級。如必須設(shè)在潔凈室(區(qū))內(nèi)，則空氣潔凈度級別與該區(qū)域相同。洗滌后應(yīng)干燥。進入無菌潔凈室的容器具應(yīng)消毒或滅菌。此外，應(yīng)另設(shè)設(shè)備及容器具的存放室，要求與其清洗室相同，或在清洗室設(shè)存放柜。其空氣潔凈度不應(yīng)低于100000級。

10)???????清潔工具洗滌、存放室宜設(shè)在潔凈區(qū)外。如需設(shè)在潔凈室內(nèi)，其空氣潔凈度級別應(yīng)與本區(qū)域相同，并有防止污染的措施。

11)?????? 10000級以上區(qū)域的潔凈工作服的洗滌、干燥、滅菌室應(yīng)設(shè)在潔凈室內(nèi)，其潔凈度級別不低于300000級。無菌工作服的整理室、滅菌室，其潔凈度級別應(yīng)與使用此無菌工作服的潔凈室相同。不同潔凈級別的工作服不能混洗。

12)???????人員凈化用室包括換鞋室、更衣室、盥洗室、氣閘室等，按工藝要求設(shè)置。廁所、沐浴室、休息室的設(shè)置不得對潔凈室產(chǎn)生不良影響。

四、潔凈室（區(qū)）的工藝布局

潔凈室的工藝布局應(yīng)按生產(chǎn)流程及各工序所要求的空氣潔凈度級別，做到布局合理、緊湊，既要有利于生產(chǎn)操作和管理，又要有利于空氣潔凈度的控制。同時既要考慮生產(chǎn)的流程，還需防止人流、物流之間的混雜和交叉污染。主要應(yīng)符合以下各項要求：

1)????????進出不同潔凈級別潔凈廠房的人員和物料的出入口，均應(yīng)分別設(shè)置。極易造成污染的物料，應(yīng)設(shè)置專用入口。人員和物料進入潔凈室的入口處，應(yīng)設(shè)有各自的凈化室和設(shè)施。

2)????????潔凈室內(nèi)應(yīng)只設(shè)置必要的工藝設(shè)備和設(shè)施。用于生產(chǎn)、貯存的區(qū)域不得用作非本區(qū)域內(nèi)人員或物料的通道。

3)????????輸送人員和物料的電梯宜分開設(shè)置。電梯不宜設(shè)在潔凈室(區(qū))內(nèi)。因工藝要求必需設(shè)置時，電梯出入口前應(yīng)設(shè)緩沖室或其他確保潔凈區(qū)空氣潔凈度級別不受影響的措施。

4)????????獸藥生產(chǎn)潔凈廠房每一生產(chǎn)層每一潔凈區(qū)均應(yīng)設(shè)安全出口，一般應(yīng)在相對方向上各設(shè)一個，面積較小或人員較少時，可按《建筑設(shè)計防火規(guī)范》設(shè)一個。

5)????????潔凈區(qū)門的開啟方向，通向室外的門和安全門應(yīng)向外開啟，其余的門均向壓力大的方向開啟。

6)????????有防爆要求的潔凈室應(yīng)按有關(guān)規(guī)定設(shè)置。

7)????????人凈措施及人流。生產(chǎn)區(qū)平面上的人身凈化（簡稱人凈）布置包括更衣（含鞋）、盥洗、緩沖幾個部分。

①更衣。

a．獸藥GMP關(guān)于更衣的要求如下：

工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)與生產(chǎn)操作和空氣潔凈度級別要求相適應(yīng)，不同級別潔凈室(區(qū))的工作服應(yīng)有明顯標識，并不得混用。

潔凈工作服的質(zhì)地應(yīng)光滑、不產(chǎn)生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質(zhì)。無菌工作服必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能最大限度地阻留人體脫落物。

不同空氣潔凈度級別使用的工作服應(yīng)分別清洗、整理，必要時消毒或滅菌。工作服洗滌、滅菌時不應(yīng)帶入附加的顆粒物質(zhì)。工作服應(yīng)制定清洗制度，確定清洗周期。進行病原微生物培養(yǎng)或操作區(qū)域內(nèi)使用的工作服應(yīng)消毒后清洗。

100000級及其以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室(區(qū))內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時應(yīng)按要求滅菌。

b．更衣階段宜分為普通工作服、潔凈工作服和無菌工作服。

c．一更一般為第一次換鞋，脫外衣?lián)Q普通工作服，不能進入潔凈區(qū)；二更為第二次換鞋，換潔凈工作服，二更可按30萬級或10萬級設(shè)計，使其干凈氣流靠正壓通過一更壓出。一更不必另送潔凈風(fēng)，當然，少送一些也是可以的。換潔凈工作服后，可進入除無菌操作的萬級下局部百級或萬級潔凈空之外的任何級別區(qū)域?？梢栽诓煌瑵崈羰?區(qū))或不同級別的工作服顏色等方面應(yīng)有明顯標識，不允許穿不同潔凈區(qū)(室)或不同級別的服裝的人亂竄。

潔凈區(qū)(室)面積寬?；驖崈羰液芏鄷r，不同級別區(qū)域也可以分別設(shè)立更衣`室。

d．進人無菌操作區(qū)(萬級下的局部百級或萬級)須要三更，換無菌工作服。根據(jù)計算，即使更衣和更衣后穿行的環(huán)境是30萬級，在3min時間內(nèi)，當落到身上的全部微粒都一次抖落在25m³的潔凈室內(nèi)時(25次換氣)，室內(nèi)每升空氣的含塵濃度在1min內(nèi)僅增加2.02粒，實在微不足道。

e．在無菌操作的全室百級潔凈室門口處或門內(nèi)，設(shè)三更無菌衣罩衣處，工作人員可在此罩上一件無菌衣。當然也可以淋浴后直接換上無菌衣就近進入無菌操作室。

f．進入時脫下衣服和換上工作服必須分室進行。設(shè)計換鞋、脫衣、換衣(二更)各環(huán)節(jié)時應(yīng)采用通過式，這是很重要的原則。

g．由于洗衣房是有水、汽的場所，要求有排風(fēng)，保持負壓。如果整理環(huán)境的潔凈度高于相鄰環(huán)境(如走廊)，則該環(huán)境(是洗衣房的一部分或另一間）還要求相對正壓，可通過設(shè)緩沖室達到。

②盥洗。盥洗包括以下內(nèi)容：

a．一更或二更前的廁所。

b．一更或二更前、后的洗手。

c．二更或三更前、后的手消毒。

d．換無菌內(nèi)衣前的淋浴。

廁所的位置以設(shè)在一更前最好，但這給使用帶來不便，故也可設(shè)在二更前的非潔凈區(qū)。應(yīng)結(jié)合當?shù)丨h(huán)境、人員衛(wèi)生、工藝要求等情況綜合考慮是否設(shè)淋浴設(shè)施。

為了減少水的影響，正如EU GMP指出的：“一般洗手設(shè)備只在第一級更衣室設(shè)置”，在二、三更前后只設(shè)消毒浸手的設(shè)備即可。

上述程序參見圖3—2、圖3—3。

③緩沖設(shè)施。緩沖設(shè)施有氣閘室、空氣吹淋室和緩沖室。平常的壓差控制也是緩沖措施之一。

a．氣閘室是兩道門不能同時開啟的小室，對防止污染入侵的作用較小。

b．空氣吹淋室是用高速(20m/s以上)潔凈空氣吹去衣服上塵粒的設(shè)備，只有一定效果。一般來說：

對30萬級、10萬級潔凈室無須設(shè)置；

對1萬級潔凈室一般可不設(shè)，必要時也可設(shè)；

對百級潔凈室一般可不設(shè)，為起到警示作用也可設(shè)。

設(shè)置單人吹淋室時，宜不超過30人設(shè)一臺，潔凈區(qū)人員超過5人時，吹淋室一側(cè)應(yīng)設(shè)旁通門。

c．緩沖室：緩沖室必須送潔凈風(fēng)，其潔凈度級別同進入房間的級別，但可不高過1000級。在一側(cè)門開時，另一側(cè)門不應(yīng)同時開啟。

緩沖室的面積，應(yīng)不小于3m²。

相差一級的潔凈室之間完全無必要設(shè)緩沖室。

相差二級的潔凈室之間應(yīng)根據(jù)具體情況考慮是否設(shè)緩沖室，當自凈時間不能超過3~5min，則應(yīng)設(shè)緩沖室。

如果鄰室有異種污染源，即使是同級也應(yīng)在其間設(shè)緩沖室。在工藝上出現(xiàn)此類情況應(yīng)盡量避免布置在—個平面上或一個區(qū)域里。

(8)物凈措施及物料流通。

①生產(chǎn)區(qū)平面上的物料凈化(簡稱物凈)，可分為脫外包凈化(—次凈化)和脫內(nèi)包凈化(二次凈化)。一次凈化不需室內(nèi)環(huán)境的凈化，可設(shè)于非潔凈區(qū)內(nèi)，室內(nèi)只設(shè)排風(fēng)，或同時送潔凈風(fēng)，但都對潔凈區(qū)保持負比或零壓；二次凈化要求室內(nèi)同時具備一定的潔凈度，故宜設(shè)在潔凈區(qū)內(nèi)或與潔凈區(qū)相鄰，并對潔凈區(qū)保持負壓，有時還可設(shè)紫外燈用于消毒。

②在潔凈室之間作物件短暫非連續(xù)傳遞時可用傳遞窗。

傳遞窗分為一般型、聯(lián)鎖型和凈化型。

一般室間傳遞(含級別不同)，可用一般型，必要時可用警示標識提示門的開關(guān)與否；無菌和非無菌或有強烈污染源的和無污染源的室間傳遞，可用聯(lián)鎖型。

非常擔(dān)心交叉污染的重要場合之間的傳遞，可用凈化型。傳遞窗內(nèi)部均可設(shè)紫外燈。

③在潔凈室之間作物件長時間連續(xù)傳輸時可用傳送帶和物料電梯。

a．傳輸設(shè)備不應(yīng)在10000級的強毒、活毒生物潔凈室(區(qū))以及強致敏性潔凈室(區(qū))與低級別的潔凈家(區(qū))之間穿越，傳輸設(shè)備的洞口應(yīng)保證氣流從相對正壓側(cè)流向相對負壓側(cè)。必要時對洞口加以遮擋或設(shè)空氣幕。

b．物料電梯。凡是電梯均不宜設(shè)在潔凈區(qū)內(nèi)，確需設(shè)置時，電梯出入口前應(yīng)設(shè)緩沖室。

五、凈化系統(tǒng)

（一）???原則

(1)嚴格區(qū)分獨立與聯(lián)合。

(2)嚴格區(qū)分直流與循環(huán)。

(3)嚴格區(qū)分正壓與負壓。

(4)防止污染，有利整潔。

上述原則適用于以下獸藥生產(chǎn)或操作：青霉素類獸藥；β—內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類等高致敏性獸藥；激素類獸藥；產(chǎn)塵量大的生產(chǎn)操作；易燃、易爆、有毒有害物質(zhì)的生產(chǎn)；涉及高危致病因子的各類制品的生產(chǎn)、操作；生產(chǎn)過程中使用某些特定活物體的階段；烈性傳染病病原、人畜共患病病原和芽孢菌的生產(chǎn)、操作；有致病作用微生物的操作；危險度為二類以上病原體的操作等獸藥的生產(chǎn)、操作。

(二)措施

通常所指的系統(tǒng)，包括送、回、排風(fēng)管道及其配件，新風(fēng)處理設(shè)備，空調(diào)處理設(shè)備和送風(fēng)末端，廣義的則把工作環(huán)境即潔凈室也包括在內(nèi)。

1．系統(tǒng)劃分的注意之點

(1)按不同的品種劃分：因為“無菌獸藥”、“生物制品”等不同品種對空氣潔凈度的要求、對交叉污染的防范不一樣。

(2)按不同的劑型劃分：因為劑型對凈化空調(diào)的參數(shù)、方式的要求不一樣。

(3)按不同的潔凈度級別劃分：因為不同級別的參數(shù)、風(fēng)量等不同。

(4)按樓層或平面分區(qū)劃分：因為這樣便于布置管道和機房。

(5)按運行班次劃分：因為這有利于節(jié)能和管理。

2．需要獨立系統(tǒng)的對象??下列藥品的生產(chǎn)，其凈化空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)獨立設(shè)置：

(1)?β—內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥物。

(2)青霉素等強致敏性藥物。

(3)強毒微生物及芽孢桿菌制品。

(4)其他特別需要防范的有菌有毒操作區(qū)。

這些獸藥生產(chǎn)的流水線開口附近應(yīng)有單向流百級潔凈空氣保護。

要特別指出的是，生產(chǎn)青霉素類高致敏性藥品，不僅要有獨立的空調(diào)系統(tǒng)，還要有獨立的廠房(不是獨立建筑物)與設(shè)施。

如果整個青霉素廠房是獨立系統(tǒng)，則作為致敏物質(zhì)發(fā)生源的分裝車間，在其主要發(fā)塵點上應(yīng)有排風(fēng)，車間回風(fēng)口上應(yīng)設(shè)置有中效和亞高效過濾器。

如果分裝車間也是獨立系統(tǒng)，則只要有排風(fēng)就可以了，其余為本車間自循環(huán)回風(fēng)，回風(fēng)口上應(yīng)有中效過濾。當然以這樣做最好。

對于沒有安裝或無法安裝排風(fēng)的已建好的分裝車間，必須在回風(fēng)口上安中效和高效兩道過濾器才能使用。

3．不能用循環(huán)風(fēng)的對象

(1)產(chǎn)生易爆易燃氣體或粉塵的場合。

(2)產(chǎn)生有毒有害物質(zhì)的場合(如生產(chǎn)高致敏性、高致病性病原體的操作工序)。

(3)有可能通過系統(tǒng)混藥的場合(如同時生產(chǎn)多品種片劑的車間)。

(4)有可能通過系統(tǒng)交叉污染的場合(如動物試驗飼養(yǎng)室)。

4．需要負壓的對象

(1)青霉素等高致敏性藥品的精制、干燥，特別是分裝車間。

(2)操作烈性傳染病病原、人畜共患病病原及芽孢菌制品車間。

(3)產(chǎn)塵量大的如口服固體制劑的配料、制粒和壓片等操作室。

這些車間為防止受室外污染，應(yīng)保持微正壓，為防污染相鄰房間，應(yīng)與鄰室保持相對負壓。具體措施，參見氣流組織和片劑生產(chǎn)相關(guān)內(nèi)容。

5．排風(fēng)需要高效過濾器處理的對象??生產(chǎn)青霉素以及強毒微生物等的排風(fēng)，應(yīng)經(jīng)高

效過濾器凈化處理。排風(fēng)管路上還應(yīng)安裝有中效以上過濾器和逆止閥，以防止倒灌和對高效過濾器的影響。

6．凈化空調(diào)系統(tǒng)與一般空調(diào)系統(tǒng)的區(qū)別

(1)三級過濾。一般空調(diào)系統(tǒng)只有一級最多二級過濾，而凈化空調(diào)系統(tǒng)則為三級過濾。新風(fēng)口設(shè)第一級過濾，過去只用粗效過濾器，現(xiàn)在推行粗效、中效、亞高效三級過濾；空調(diào)箱風(fēng)機正壓段和回風(fēng)口設(shè)第二次過濾，作為高效過濾器的預(yù)過濾；在送風(fēng)口設(shè)第三級過濾，即末級過濾，常用高效過濾器作為末級過濾器，但對于10萬級、30萬級完全可以用亞高效過濾器；當新風(fēng)為三級過濾時，1萬級也可以用亞高效過濾器作末級過濾器。

(2)末端過濾。一般空調(diào)送風(fēng)口即末端只有風(fēng)口而無過濾器，而凈化空調(diào)系統(tǒng)則在送風(fēng)口設(shè)有高效或亞高效過濾器。這對確保室內(nèi)潔凈度，不被系統(tǒng)和風(fēng)口污染至關(guān)重要。

現(xiàn)在有些做法是把高效過濾器放在空調(diào)箱中，在靜態(tài)條件下室內(nèi)可以達到相當?shù)臐崈舳?，但和GMP控制每一個因素及其變化過程的精神不符，增加了室內(nèi)受污染的概率。

其次，高效過濾器放在空調(diào)箱內(nèi)降低了人們的重視，而且在運行中和實際工作中的檢查、檢修空調(diào)箱時極易受到損害。

把高效過濾器放在空調(diào)箱中雖然減少了過濾器數(shù)量，看似節(jié)省，但提高了系統(tǒng)阻力，降低了過濾器壽命和效果。

總之，把高效過濾器和亞高效過濾器放在空調(diào)箱中是不應(yīng)采用的做法。

(3)風(fēng)量能耗大。凈化空調(diào)系統(tǒng)比一般空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)量、能耗大幾倍至幾十倍，尤其需要設(shè)計者精心設(shè)計、仔細計算，施工者正確施工安裝，運行者認真維護，才能有效地節(jié)省初投資和運行費。

7．凈化空調(diào)系統(tǒng)形式

(1)有循環(huán)風(fēng)系統(tǒng)：這是最常用的形式。

(2)全新風(fēng)系統(tǒng)：送風(fēng)全部用室外新鮮空氣，然后全部排除，能量耗費最大。

(3)有排風(fēng)系統(tǒng)：一部分空氣從有毒有害操作點連續(xù)或間歇排除。因此對室內(nèi)要補充

一部分新風(fēng)。

六、氣流組織

(一)原則

(1)氣流方向與微粒沉降方向一致或大體一致，有利微粒排除。

(2)減少氣流在室內(nèi)循環(huán)路線，減少渦流，以減少同一微粒進入操作范圍的次數(shù)。

(3)盡量使?jié)崈舻目照{(diào)處理過的氣流快捷達到工作點，減少迂回和短路，達到盡快充分利用的目的。

(4)氣流速度要避免使人產(chǎn)生吹風(fēng)感和二次揚塵面造成二次污染。

(二)措施

1．潔凈室常用氣流組織分類

(1)頂棚上或一面?zhèn)葔ι喜紳M或基本布滿高效過濾器送風(fēng)口，稱為垂直單向流或水平單向流。可以達到最高的潔凈度，排污能力最強。

(2)頂棚上或一面?zhèn)葔ι现徊贾蒙贁?shù)幾個高效過濾器或亞高效過濾器送風(fēng)口，稱為亂流或非單向流。達到的潔凈度和排污能力均次于單向流。

(3)室內(nèi)一部分為單向流，其周邊還為亂流，則稱為混合流?；旌狭髦皇莾煞N氣流同

時存在的形式，本質(zhì)上不是獨立的氣流組織形式。這比全室單向流節(jié)省。

當局部百級面積小于室面積l/10—l/12時，周邊可設(shè)亂流送風(fēng)口，但注意不要破壞百級的單向流，否則，周邊不再設(shè)送風(fēng)口。

以上幾種氣流組織見圖3—4。

 

要說明的是：

(1)當走廊兩側(cè)潔凈室生產(chǎn)同一種獸藥，室內(nèi)不產(chǎn)生也不發(fā)生有害氣體時，可以采用走廊回風(fēng)。有粉塵和有害物質(zhì)或可能引起他室交叉污染的潔凈室，不應(yīng)采用走廊回風(fēng)；走廊兩側(cè)潔凈室分屬不止1個凈化空調(diào)系統(tǒng)的，不宜用走廊回風(fēng)。

(2)上表中送回風(fēng)方式列在前面的宜優(yōu)先選用。

(3)不推薦上送回風(fēng)方式。

(4)截面風(fēng)速還要求不超過規(guī)定的130%。

七、設(shè)計參數(shù)

（一）、原則

(1)工藝有要求時，首先保證工藝的要求。

(2)工藝無要求時，則考慮操作人員的舒適性要求。

(3)設(shè)計參數(shù)或直接影響獸藥質(zhì)量或通過影響人的舒適性而影響操作狀況，最終又影響獸藥質(zhì)量，所以參數(shù)本身及其變化都是控制的對象。這符合GMP變控制結(jié)果為控制因素和全過程控制的精神。

(二)措施

1．??應(yīng)控制的參數(shù)??獸藥廠潔凈室內(nèi)控制的參數(shù)如表3—6。

八、建筑裝飾

(一)原則

潔凈室的建筑裝飾是指除主體結(jié)構(gòu)和外門外窗之外的，包括地面與樓面、抹灰、門

窗、吊頂、隔斷、涂料、刷漿等工程，以及縫隙及各種管線、照明、凈化空調(diào)設(shè)備、工藝

設(shè)備等與建筑的結(jié)合部位縫隙的密封作業(yè)。

1．總原則

(1)不產(chǎn)塵不產(chǎn)菌。

(2)不積塵不積菌。

(3)容易清潔消毒。

(4)對獸藥無影響。

2．具體原則

(1)表面平滑。

(2)表面有耐磨性。

(3)表面不易附著灰塵。

(4)容易除去附著的灰塵。

(5)有良好的熱絕緣性。

(6)不易產(chǎn)生靜電。

(7)不吸濕、不透濕。

(8)吸聲性好。

(9)容易加工。

(10)價廉。

(二)措施

1．不產(chǎn)塵、不產(chǎn)菌的原則

(1)木材不準外露使用，木材不僅易磨損產(chǎn)塵，而且易長霉菌，霉菌則是藥廠大敵，已有因木質(zhì)滋生青霉而致污染的事例。有些廠家甚至用了木門，這是不允許的。

(2)石膏板不準作表面裝飾材料，因為生物潔凈室常要用水用藥液擦洗，即使是防水石膏板也要受潮變形而破壞嚴密性。

(3)高級別潔凈車間不準有外窗，10萬級潔凈車間如非有外窗，也必須是雙層密閉窗。(原文鏈接：http://m.gxshunjiang.com/a-857/)

(4)生產(chǎn)時有水汽作業(yè)如果又涉及營養(yǎng)物質(zhì)，如葡萄糖制劑生產(chǎn)區(qū)的墻面，不應(yīng)用一般涂料，為了使墻面不長霉菌，應(yīng)該用防霉涂料。

2．不積塵不積菌的原則

(1)室內(nèi)表面盡可能平整光滑，例如頂棚，壓條越多，把頂棚分割成方塊越多，越不是好的設(shè)計和施工。圍護結(jié)構(gòu)的縫隙必須用膠全部封平。

(2)不應(yīng)有明顯的突出的地方，如窗面與墻面在同一平面最好，如果不能在同一平面，可做成斜窗臺，不能做成平窗臺。不應(yīng)有凸出墻面的踢腳板，踢腳板能凹于墻面最好。插座箱、接線盒、吸頂燈等應(yīng)緊貼表面，周邊應(yīng)用膠封。

(3)為了避免工作時產(chǎn)塵，檢修門、活節(jié)頭、總閥門等，不應(yīng)設(shè)在潔凈車間內(nèi)，應(yīng)設(shè)在技術(shù)夾層內(nèi)或加以隱蔽。百級潔凈車間不得設(shè)置地漏。

3．容易清潔的原則

(1)地面是最易積塵最需經(jīng)常清潔的地方，不應(yīng)有拼粘縫，如塑料地面必須是焊接的，水磨石地面必須是整體現(xiàn)澆。

(2)地面和墻的交界處最易積灰，所以地面和墻面必須做成R＝40~50毫米的圓角。其他兩面的交角叫衛(wèi)生角，宜有一定弧度。

(3)高級別潔凈車間采暖不應(yīng)用散熱器，因為既易積塵又不易清掃。10萬級的潔凈車間雖可用散熱器，但應(yīng)采用光管或平板，以便于清掃。

(4)輸送管道、水電工藝管線均應(yīng)暗裝。

4．地面??地面是藥廠潔凈室圍護結(jié)構(gòu)中最受重視的。

關(guān)于對地面的一般要求是：

(1)耐磨性。

(2)耐侵腐。（酸、堿、藥）

(3)防靜電。

(4)防滑。

(5)可無接縫加工。

(6)易清掃。

為了防止產(chǎn)塵，與墻面和頂棚的要求相比，以上諸條中耐磨是主要要求。常用的幾種地面列于表3－8.

表3－8?常用地面舉例

地面	特點	適用
雙層地面	可以地面回風(fēng)，通氣性好，造價高，彈性差，居住性高	藥廠的垂直單向流潔凈室（大面積）
水磨石地面	光滑耐磨，不易起塵，整體性好，可沖洗，防靜電，無彈性	藥廠的控制區(qū)、潔凈區(qū)
涂料地面	具有水磨石優(yōu)點，較耐磨而怕重物拖，如基底處理不好，易卷起剝落	藥廠的潔凈區(qū)
卷材板料地面	光滑耐磨，略有彈性，不易起塵，易清洗，施工簡單，易產(chǎn)生靜電，受紫外燈照射易老化，因與基底伸縮不同，用于大面積時可能起殼	藥廠控制區(qū)
耐酸瓷板地面	耐腐蝕，但質(zhì)脆經(jīng)不起沖擊，施工較復(fù)雜，造價高	藥廠原料車間有腐蝕的區(qū)段
玻璃鋼地面	耐腐蝕，整體性好，但膨脹系數(shù)和基底不同，宜小面積使用，并用防火品種	藥廠原料車間有腐蝕的區(qū)段

國際標準ISO對水磨石等地面的評價見表3－9

表3－9 ISO給出的水磨石等地面材料特性

材料	靜電控制	耐磨性	抗沖擊性	透氣性
陽極化鋁 帶涂層金屬 拋光切割石 水磨石 玻璃 帶導(dǎo)電涂層的玻璃 現(xiàn)場涂環(huán)氧涂層 加到基板上的塑料層壓板和薄板 樹脂板，如酚醛或聚酯 不銹鋼（活動地板） 瓷磚 帶導(dǎo)電涂層的透明聚合物 透明聚合物，如聚碳酸酯，PMMA	差 差或較好或好 差 較好 差 好 差或較好或好 差或較好或好 差或較好或好 好 差或較好 好 差	好 好 好 好 好 好 較好 好 好 好 好 低 低	低 較好－低 好 好 無 無 較好 較好 較好 好 好 較好 較好	低 低－高 低 低 低 低 低－高 較低－高 較低－高 非常低 低 低－較低 低－較低

注：①上述材料均符合無脫落、可清潔性等基本要求。

②靜電控制一欄中：好＝導(dǎo)電，較好＝耗散，差＝非導(dǎo)電。

從表3－9可見，水磨石相當優(yōu)越。水磨石的質(zhì)量取決于材料和施工方法，這在《潔凈室施工及驗收規(guī)范》中有明確的規(guī)定。如用低于＃425的水泥（標號高更好），用小于6┨的碎石子，將會影響質(zhì)量；又如施工時基礎(chǔ)不結(jié)實，石子未洗凈，打磨質(zhì)量不好，也要影響質(zhì)量，嚴重的會龜裂，使石粒碎落。其實，這種后果在施工涂料等地面時也同樣存在，因此，它不能成為水磨石地面不能使用的依據(jù)。

磨成后的水磨石地面要用草酸清洗干凈，晾干后可用不易揮發(fā)的護面材料拋光，也可再涂上透明的環(huán)氧樹脂漆，或單組分聚酯透明地板漆；還可涂一種進口密封劑，它能滲入混凝土或水磨石的孔隙內(nèi)，起到防止起塵和有一定光潔度的作用。

地面的防止開裂與防潮是兩個應(yīng)予以重視的問題。

防止開裂可采取夯實回填土、加厚地坪、選用優(yōu)質(zhì)水泥、對大面積地面可適當配筋等措施。

防止回潮可采取加厚混凝土層和碎石層。并在地面墊層下鋪設(shè)1┨厚的聚乙烯薄膜作防潮層，即直接鋪在碎石層上再澆注混凝土。膜的接頭處應(yīng)搭接至少50┨，并用膠帶粘牢。

有耐酸耐堿要求的地面，可用聚氨酯、環(huán)氧樹脂、過氧乙烯、乙烯、氯化橡膠、氯丁橡膠等涂料。

有耐油要求的地面，可用環(huán)氧樹脂、過氯乙烯、醇酸、硝基等涂料。

總之，潔凈室的塵菌來源于室外空氣的占80％～90％，在其余因素即人、圍護結(jié)構(gòu)等方面，來源于人的又占80％～90％。雖然在圍護結(jié)構(gòu)中地面占最大產(chǎn)塵產(chǎn)菌比例，但其絕對量則遠遠低于空氣和人，因此，在地面上投入太大，或者不加區(qū)別地都用高級地面（自流平），則是很不可取的。有的為了防止自流平施工不好，特地先做一層水磨石，再在上面施工自流平，那就更是沒有必要了。

5．墻面??（1）一般要求。

①不易臟，易清掃。

②表面光潔。

③一旦表面剝落或損壞時不產(chǎn)塵。

④耐沖擊。

⑤轉(zhuǎn)角處可用弧形材料或密封材料處理。

（2）種類。

①高級抹灰：

總特點：根據(jù)《潔凈室施工及驗收規(guī)范》規(guī)定。潔凈室墻面和吊頂?shù)哪ɑ冶仨殲楦呒壞ɑ摇Ｌ攸c是陰陽角找方，設(shè)置標筋，分層找平，修整表面，壓光。

材料：各種砂漿。

②乳膠漆：

總特點：氣密性好，無剝落，價廉，不能水洗。

③環(huán)氧樹脂漆、合成樹脂漆：

總特點：光滑，無剝落，能水洗，耐腐蝕，施工要求高。

④防霉涂料：

總特點：光滑，無剝落，能清洗，耐腐蝕。如水性內(nèi)墻防霉涂料；耐水和耐堿性96h不起泡脫落，耐洗刷300次以上，耐霉菌經(jīng)14d培養(yǎng)不長霉，常溫貯存達6個月。

材料：有機高分子樹脂、無機高分子材料和高效防霉劑復(fù)合而成。

⑤瓷類板材：

總特點：光滑，耐腐蝕，易清洗，縫多，不易砌平，施工要求高。

材料：瓷磚、陶瓷飾板（硅酸鈣板）等。

⑥金屬板材:

總特點：耐腐蝕，耐火，無靜電，光滑，易洗，價高。

材料：環(huán)氧復(fù)合鋁板，表面處理過的鋁合金板、不銹鋼板、彩色鋼板。彩色鋼板的基板是鍍鋅鋼板，涂膜襯里是醇酸樹脂，涂膜罩面是熱硬化性丙烯樹脂或環(huán)氧樹脂或聚酯樹脂。

⑦裝配式潔凈室壁板：

總特點：裝配式潔凈室是當今大量采用的一種潔凈室形式，特別適用于改建場合。其壁板特點因材料而異。金屬類壁板除具有金屬板材特點外，雙層填充壁板還具有隔熱特點，適宜用于有空調(diào)特別是恒溫要求的場合。雙層填充壁板的強度很高，以板厚40┨，寬900┨，長1.8～2.7m，填充聚氨酯或石棉碳酸鈣的標準模數(shù)壁板而言，每塊短期荷載為4000N，長期安全荷載為2500N，受到1000Pa壓力時，撓度為5～7┨.

材料：壁板由面材和芯材組成。要根據(jù)設(shè)計對象選用。

總之，低級別潔凈室用涂料、瓷磚之類也是完全可行的，高級別的可用金屬壁板——整體的或者裝配的，但必須要求其芯材有防火性能。

芯材有以下幾種：

硬質(zhì)聚氨酯泡沫：可壁內(nèi)發(fā)泡，隔熱性能優(yōu)良。加入鹵化有機磷化合物可用阻燃劑，由于混合方法不同而分可燃級、自熄級。

石棉碳酸鈣發(fā)泡劑：以輕質(zhì)碳酸鈣為主要原料，與無機纖維和耐火強化劑混合使之發(fā)泡，以少量聚氯乙烯樹脂作為黏合劑成型，屬于準不燃型。

夾聚苯乙烯板：通過膠與加壓，把保溫用的聚苯乙烯板夾在兩塊鋼板之間，燃燒時會產(chǎn)生刺激性氣體。

夾巖棉板：把巖棉夾在兩塊鋼板之間，適合防火要求高的場合使用。但加工不方便。

夾石膏板：把石膏板襯在一塊鋼板的背面，再加一塊鋼板使其成為夾心板，防火性能好，但是加工有一定難度。

九、凈化設(shè)備

（一）原則

(1)凈化設(shè)備時選用應(yīng)使用風(fēng)量為其額定風(fēng)量90％，而高效過濾器則不宜超過80％。

(2)噪聲必須小，幾臺設(shè)備同時使用時，應(yīng)注意噪聲的疊加。

(3)不影響或很少影響室內(nèi)氣流。

(4)沒有漏泄。

(5)不會帶來二次污染。

（二）措施

1．過濾標難??為了正確選擇過濾器及帶過濾器的設(shè)備，必須了解過濾器的標準（表3—10、表3—11）

2．風(fēng)口末端選擇??為了使?jié)崈魵饬髟谑覂?nèi)更好地發(fā)揮稀釋作用，應(yīng)選擇帶斜面擴散板的風(fēng)口末端。

3．送風(fēng)末端選擇??為了減少漏泄、盡量使用有防漏阻漏作用的送風(fēng)末端。

(1)零壓密封送風(fēng)末端。常規(guī)的送風(fēng)末端由于高效過濾器的邊框處很難密封、檢漏、堵漏，因此，漏泄是影響其效果的重要方面。漏泄的原因是在縫、孔兩邊存在壓差，消除了這個壓差就克服了漏泄。

(2)阻漏層過濾器單元。

上述幾種送風(fēng)末端形式，都有密封邊框漏泄(零壓密封送風(fēng)末端除外)和過濾器本身漏泄的隱患以及過濾器檢漏、堵漏、更換安裝的不便。最新專利技術(shù)阻漏層過濾器單元或阻漏潔凈天花)就解決了這個問題，而且還可把潔凈送風(fēng)面積擴大1倍。

4．氣流組織要求??為了使氣流組織好，不應(yīng)采用上回層流罩。層流罩作為在大面積空間中設(shè)置一小塊局部潔凈區(qū)的一種簡便設(shè)備是可行的。但在面積不大的一般潔凈車間中用它來形成局部的百級潔凈區(qū)則并不是合適的辦法。其顯著的兩個缺點是：

(1)風(fēng)機就在操作者頭頂上。噪聲很難降低。雖然銘脾上一般寫明層流罩本身噪聲不大于65dB，但實際往往接近70dB，如果一個房間中有多臺層流罩，噪聲疊加起碼大3dB，因此，在噪聲上很難達標。

(2)一般層流罩都是上送一側(cè)上回，如圖3—6左所示。由于回風(fēng)緊靠送風(fēng)面，這比頂棚上開回風(fēng)口的上回方式，更易使氣流短路，前面說到的上送上回的缺點在這里更顯突出。

因此，作為中小面積房間中的局部百級，不應(yīng)推薦使用上送上回層流罩。如果非用層流罩不可，應(yīng)盡可能改變其上回方式：

(1)可將側(cè)回風(fēng)口封死，在貼頂棚安裝的層流罩頂部另開回風(fēng)口，下面左右兩圖所示。此回風(fēng)口連接管道引向房間的側(cè)墻，在側(cè)墻上做回風(fēng)夾道，從下部開回風(fēng)口(由于只能單側(cè)回，房間不能太寬)。

(2)如果層流罩已經(jīng)安裝好，并且操作上允許，可在其四周加垂簾，并盡可能下垂至地面，這樣，對于罩下的簾內(nèi)空間來說，就變成上送下回了，其條件是罩外沒有重要的操作，只是人活動空間而已。當然，這僅是權(quán)宜之計。

5．正確選擇和使用消聲器，降低噪聲??消聲器有阻性、抗性、共振和阻抗、阻共復(fù)

合的幾種類型。

凈化系統(tǒng)和消聲器不能用玻璃纖維棉和泡沫塑料，因為纖維脫落和粉化是很明顯的塵源。

消聲材料表面包布要用緊密的材料如尼龍綢之類。

為了改善消聲效果，使用消聲器時應(yīng)注意：

(1)安裝消聲器的系統(tǒng)管路的流速應(yīng)逐漸降低，不要用急轉(zhuǎn)彎等引起速度回升。

(2)消聲器應(yīng)盡量設(shè)在平穩(wěn)管段上。當主管流不大時，應(yīng)盡可能靠近風(fēng)機安裝；否則，為避免氣流再生噪聲，宜分別安在支管上。

(3)消聲器不宜集中串聯(lián)在一起，這樣不利于降噪。

(4)必須在送、回風(fēng)管上都安裝消聲器。

6．靜電過濾器效率??如達不到亞高效水平，易帶來二次污染，不能作為末級過濾器使用。

7．加濕器?水噴霧的加濕器或水霧化不充分的加濕器，或易產(chǎn)生水滴酌的加濕器，容易把水介入空氣，從而把水中的某些成分帶人空氣，造成二次污染。所以藥廠加濕應(yīng)首先選用蒸汽式加濕。

8.?新風(fēng)口??是控制帶入潔凈室塵菌的第一道關(guān)口，應(yīng)予以足夠重視。

新風(fēng)口也稱室外采風(fēng)裝置，是系統(tǒng)的最始端，即進入新風(fēng)的入口。新風(fēng)口設(shè)置地點的好壞，直接影響到系統(tǒng)空氣處理設(shè)備負荷大小及過濾器壽命長短，應(yīng)該引起重視。

新風(fēng)口應(yīng)設(shè)置在室外空氣比較干凈的地點，即選擇在含塵濃度較低又變化小大的地點。為避免空氣中的含塵濃度受地面的影響，新風(fēng)口設(shè)置高度一般在離地5—15m處，至少也要高于3—4m。一般來說，要比普通空調(diào)系統(tǒng)和通風(fēng)系統(tǒng)的進風(fēng)口高。如果新風(fēng)口設(shè)置在屋面上，同樣為避免屋面上灰塵的影響，應(yīng)高出屋而1m以上。另外，新風(fēng)口無論在水平和豎起方向上都要盡量遠離或避開污染源。當然這應(yīng)該在潔凈廠房廠址選擇時綜合考慮，新風(fēng)口可選擇的地點畢竟有限。常規(guī)考慮，總是把新風(fēng)口布置在污染源的上風(fēng)側(cè)。如附近有排風(fēng)口，則應(yīng)盡量設(shè)在排風(fēng)口的上風(fēng)側(cè)并低于排風(fēng)口。一般排風(fēng)口比新風(fēng)口至少要高出2m。

為避免風(fēng)雨直接影響，新風(fēng)口處常設(shè)薄鋼板制作的百葉窗(不應(yīng)用木制)，但應(yīng)設(shè)置在容易消洗的地點，并應(yīng)使進風(fēng)口至新風(fēng)口之間管道距離盡量短而不拐彎，以免百葉窗上和管道內(nèi)積塵，使得新風(fēng)含塵濃度波動太大。對于凈化空調(diào)系統(tǒng)來說，為了保證在系統(tǒng)停止運行時，減少室外空氣對系統(tǒng)內(nèi)污染，要求在新風(fēng)口安裝新風(fēng)密閉閥。有可能的話，應(yīng)使送風(fēng)機與新風(fēng)密閉閥聯(lián)鎖。新風(fēng)口的空氣流通凈面積，可根據(jù)新風(fēng)量及風(fēng)速確定，風(fēng)速可在2—5m/s?間選取。

9．回風(fēng)口??是防止污染系統(tǒng)的一個重要對象。

沽凈室的回風(fēng)口往往被忽視，前面已經(jīng)講過，回風(fēng)口上應(yīng)設(shè)過濾器(層)，最好是中效過濾器(層)，對于有害粉塵，有時也設(shè)亞高效或高效過濾器。室內(nèi)回風(fēng)口速度應(yīng)小于2 m/s，走廊回風(fēng)口速度應(yīng)小于4m／s。

回風(fēng)口應(yīng)有微調(diào)室內(nèi)靜壓的功能，一般的百葉風(fēng)口基本沒有這個性能，因其葉片不便調(diào)節(jié)通氣截面大小，而且在調(diào)節(jié)葉片時，氣流方向隨之改變，對于單向流潔凈室，回風(fēng)氣流方向的變化，也能影響速度場和濃度場。

這里著重推薦一種“定風(fēng)向可調(diào)風(fēng)量風(fēng)口”，材料為鋁合金。圖3—8是其斷面結(jié)構(gòu)。

該風(fēng)口有以下特點：

①可調(diào)風(fēng)量并使其調(diào)節(jié)風(fēng)量后不改變氣流的方向，特別適合潔凈室使用，尤其是單向流潔凈室使用。

②風(fēng)口結(jié)構(gòu)阻力低，可降低常由回風(fēng)口引起的附加噪聲。

③風(fēng)口帶過濾層，也消除了風(fēng)口如照洞般的視覺。

④風(fēng)口葉片為豎向，避免了橫向葉片的容易積塵。

⑤風(fēng)口調(diào)節(jié)性能基本為線性。

10．排風(fēng)口??是防止沽凈室污染環(huán)境的一個重要對象。

凈化空調(diào)系統(tǒng)小的排風(fēng)口，是因生產(chǎn)工藝需要而設(shè)置的局部通風(fēng)的排風(fēng)口。為在系統(tǒng)停止運行時，不致使室外空氣對系統(tǒng)內(nèi)污染，尤其是局部通風(fēng)的排風(fēng)口，往往是直接通到潔凈室內(nèi)，要重視在排風(fēng)口設(shè)防止室外空氣倒流的裝置。常用的方法是在排風(fēng)口設(shè)置止凹閥、密閉閥、中效以上過濾器直至高效過濾器，以及水浴密封池等，都是一些較好的措施。排風(fēng)口的空氣流通凈截面積，也可按風(fēng)速來確定，一般不宜小于1.5m/s。但也不能太大，排風(fēng)風(fēng)速反映了出口動壓損失。

另外，由于排出空氣中常會有水蒸氣，在冬季為了防止在排出以前因溫度下降而在排氣口附近風(fēng)管中結(jié)露結(jié)霜，在排風(fēng)風(fēng)管的外露部分及排風(fēng)口要考慮保溫。

十、水、氣和電

(一)原則

(1)緊密配合工藝。

(2)防止污染和災(zāi)害。

(3)方便使用。

(二)措施

1．水

(1)工藝用水。工藝用水的水處理及其配套設(shè)施的設(shè)計、安裝和維護應(yīng)能確保達到設(shè)計的質(zhì)量標準和需要。干管宜敷設(shè)在技術(shù)夾層、夾道中，并設(shè)吹掃器、放凈口和取樣口，支管道暗敷。

(2)給排水。

①潔凈室(區(qū))內(nèi)安裝的水池、地漏不得對獸藥產(chǎn)生污染。100級潔凈室(區(qū))內(nèi)不得設(shè)地漏；低于100級的場合也應(yīng)盡量不設(shè)地漏，并要做到光滑、易清洗消毒，密封性好。

②排水系統(tǒng)應(yīng)根據(jù)環(huán)保要求、廢水性質(zhì)和水量綜合考慮。

2．氣

(1)與獸藥直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體應(yīng)經(jīng)凈化處理，其潔凈程度應(yīng)與潔凈室(區(qū))內(nèi)的潔凈度級別相同。

(2)要注意幾種氣體管道敷設(shè)的間距。

(3)對易燃易爆氣體的儲存場所應(yīng)有防火防爆措施。

3．電

(1)潔凈室燈具應(yīng)采用吸頂式，不宜用嵌入式，不應(yīng)用懸吊式。吸頂式燈具和頂棚的接觸面要封膠。

(2)潔凈室(區(qū))的電源進線應(yīng)設(shè)在非潔凈區(qū)

(3)潔凈區(qū)內(nèi)的配電箱、盤應(yīng)嵌入墻內(nèi)，否則與墻接觸邊緣應(yīng)封膠。

(4)潔凈室內(nèi)可以設(shè)電氣顯示控制盤，但其檢修器不得設(shè)在室內(nèi)。

(5)潔凈室(區(qū))的電氣管線，宜敷設(shè)在技術(shù)夾層、夾道中，或在墻體內(nèi)暗敷。管材應(yīng)用非燃燒材料，一般用金屬。

(6)潔凈廠房內(nèi)應(yīng)有事故照明，并有疏散燈光標志。

十—、檢測驗證

（一）原則

(1)一態(tài)(靜態(tài)或動態(tài))檢測。

(2)兩段驗收：竣工驗收和綜合性能全面評定。

(3)第三方執(zhí)行：應(yīng)由有資質(zhì)的權(quán)威質(zhì)檢機構(gòu)執(zhí)行綜合性能全面評定。

空氣凈化行業(yè)標準關(guān)于驗收與GMP關(guān)于驗證的比較如圖3—9：

(二)措施

1．安裝確認

（1)）要有開工、竣工報告和竣工驗收單。

（2）要有一套施工安裝記錄，見表3—12—210（略）。

（3）要有主要材料、設(shè)備、儀表的出廠合格證書或檢驗文件。

（4)要有竣工簽紙。

（5）要進行外觀檢查，注意其正確性、牢固性、密封性、靈活性和操作方便。

（6）要單機和聯(lián)合試運轉(zhuǎn)。

2.運行確認

(1)調(diào)整測試內(nèi)容。系統(tǒng)運行起來以后性能如何?這要通過調(diào)整測試最后實現(xiàn)，完全不經(jīng)過調(diào)整而一下子實現(xiàn)設(shè)計性能的幾乎辦不到。

所以，運行確認必須有施工部門的調(diào)整測試記錄。

根據(jù)《潔凈室施工及驗收規(guī)范》規(guī)定，該記錄應(yīng)有以下內(nèi)容：

①通風(fēng)機的風(fēng)量及轉(zhuǎn)數(shù)的檢測。

②各室、各分支系統(tǒng)風(fēng)量的測定和平衡。

③室內(nèi)靜壓的檢測調(diào)整。

④自動控制調(diào)節(jié)系統(tǒng)聯(lián)合運轉(zhuǎn)。

⑤高效過濾器的檢漏。

⑥室內(nèi)潔凈度級別。

此外，還應(yīng)有竣工驗收單，見表3—22（略）。

（2）調(diào)整測試記錄。調(diào)整測試記錄見表3—23（略）。

3.性能確認

(1)條件。

①必須已經(jīng)通過安裝確認和運行確認。

②必須進行足夠的清潔，性能檢驗前連續(xù)運行24h以上。

③性能確認的檢驗必須由第三方質(zhì)檢機構(gòu)完成。

④所有檢驗儀表必須在法定計量機構(gòu)標定的有效期之內(nèi)。

(2)綜合性能測定項目。必測項目包括如下各項：

①換氣次數(shù)(非單向流即亂流潔凈室)。

②工作區(qū)(全室或局部百級區(qū))工作面高度截面平均風(fēng)速(單向流潔凈室或潔凈區(qū))。

③靜壓差。

④潔凈度級別。

⑤溫度。

⑥相對濕度。

⑦照度。

⑧噪聲。

⑨新風(fēng)量。

⑩細菌濃度。

除必側(cè)項目外，在必要時還可以選測以下項目：

①自凈時間。

②氣流流型。

③流線平行度。

上述這些項目的驗證并不要求藥廠自己去做，而是進行確認，現(xiàn)行GMP都規(guī)定：“藥品生產(chǎn)驗證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認、運行確認、性能確認和產(chǎn)品驗證?！?/p>

可見，除了藥物產(chǎn)品這一項(包括產(chǎn)品本身及其質(zhì)量控制方法)需藥廠自己去做驗證外，其他各項是對工程竣工驗收活動、文件和結(jié)果的確認，以及對第三方進行的綜合性能全面評定購檢驗報告的資質(zhì)和結(jié)果的確認。

在沒有特殊原因時，應(yīng)按上列項目次序逐項測定。

風(fēng)量(100級單向流潔凈室或者局部百級區(qū)是工作區(qū)截面風(fēng)速，低于l00級的非單向流潔凈室是換氣次數(shù))是其他測定項目的前提，風(fēng)量不符合(超過或不足)設(shè)計要求，則其他項目測出來即使達到標準，也不能完全說明問題。例如，風(fēng)量大得很多而潔凈度也達標了，這固然是安全系數(shù)太大的浪費，而且不能說明當風(fēng)量按合理設(shè)計風(fēng)量運行時還能不能保證這一潔凈度。又如風(fēng)量很小而潔凈度達標了，不能說明當有意外情況發(fā)生或有干擾時，潔凈度還能不能達標以及恢復(fù)的能力如何。當然，如果風(fēng)量很小而潔凈度未達標，也并不能就此判定其潔凈度不合格，因為該潔凈室并沒有在符合設(shè)計或常規(guī)的風(fēng)量下運行。

要求風(fēng)量至少在設(shè)計值或規(guī)范要求的常規(guī)標準值的20％范圍內(nèi)。

4．日常監(jiān)測??就對潔凈室質(zhì)量影響的程度看，設(shè)計、施工和運行維護各占1/3。

運行維護中重要一項是堅持日常監(jiān)測制度，并有完整記錄。建設(shè)監(jiān)測項目如表3—24所列。

 

 

 

 

 

第四章???設(shè)備

概述

????設(shè)備屬GMP的硬件范疇，主要指可滿足獸藥生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗操作需要的各種裝置或器具，通常把其中用于測量或檢測各種參數(shù)的裝置或器具稱儀器(儀表)或檢驗設(shè)備，用于生產(chǎn)的裝置或器具叫做生產(chǎn)設(shè)備。必須樹立企業(yè)設(shè)備的整體概念，改變重生產(chǎn)輕輔助或重生產(chǎn)輕檢驗的狀況。

????常言道：“工欲善其事，必先利其器”。設(shè)備性能的高低是能否保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素之一，能否正確選購與企業(yè)實際相適應(yīng)的配套設(shè)備，并適時保養(yǎng)、維修、校驗和正確使用是GMP設(shè)備管理的重要環(huán)節(jié)?？茖W(xué)技術(shù)在不斷進步，設(shè)計合理、性能更高的設(shè)備在不斷涌現(xiàn)，獸藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的需要適時引進新設(shè)備，更新老設(shè)備，以便更好地滿足GMP要求。

第一節(jié)??選購設(shè)備的原則

獸藥GMP(規(guī)范)規(guī)定：“獸藥生產(chǎn)企業(yè)必須具備與所生產(chǎn)產(chǎn)品相適應(yīng)的生產(chǎn)和檢驗設(shè)備，其性能和主要技術(shù)參數(shù)應(yīng)能保證生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量控制的需要?！睘榇耍谶x購設(shè)備應(yīng)注意以下原則。

一、便于生產(chǎn)和使用

企業(yè)在選購設(shè)備時，在采購或設(shè)計設(shè)備前要從標準的角度檢驗和評價設(shè)備對不同劑型產(chǎn)品的作用，維修部門應(yīng)協(xié)助生產(chǎn)和質(zhì)量部門確定按批量大小生產(chǎn)所需的最佳設(shè)備。

購置新設(shè)備的目的是為了使用，設(shè)備只有在使用中才能發(fā)揮作用。正確地、合理地使用設(shè)備，可以減少磨損，防止損壞和老化，保持良好的技術(shù)性能和應(yīng)有的精度，延長設(shè)備的壽命，從而充分發(fā)揮設(shè)備應(yīng)有的效益。要合理使用設(shè)備，首先要根據(jù)各種設(shè)備的性能、結(jié)構(gòu)、精度、使用范圍等技術(shù)條件恰當安排使用，才能保證設(shè)備的正常運行，避免發(fā)生意外損壞，保證生產(chǎn)安全，充分發(fā)揮設(shè)備的工作效率。

為了保證設(shè)備的安全，充分發(fā)揮設(shè)備的性能，使設(shè)備在最佳狀態(tài)下使用者熟悉和掌握設(shè)備的性能、操作維護和保養(yǎng)技術(shù)。

二、能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量

為保證產(chǎn)品質(zhì)量每臺新設(shè)備正式用于生產(chǎn)以前，必須要做設(shè)備適用性分析。具體做法是生產(chǎn)足夠數(shù)量批的產(chǎn)品，每批取若干樣品，檢測有關(guān)物理、化學(xué)和藥學(xué)指標。必須保證所取樣品有足夠量，以使得設(shè)備生產(chǎn)廠家對分析結(jié)果有需要的置信限。至于樣本的大小，則應(yīng)視藥品的含量、質(zhì)量特征和設(shè)備特性而定。

三、防止污染和混藥

按照規(guī)范的這一要求，近年來不少新型的制藥機械均設(shè)計成聯(lián)動方式或管道生產(chǎn)線，以盡量減少產(chǎn)品流轉(zhuǎn)環(huán)節(jié)，從而將人和產(chǎn)品的接觸降至最低，此外，在產(chǎn)品自動流轉(zhuǎn)過程中，采用密閉裝置，在開口工序常用l00級局部層流空氣及正壓保護，防止外界空氣對產(chǎn)品的污染。

對產(chǎn)塵而且又暴露的加工設(shè)備，一般應(yīng)盡可能地給以封閉或遮蓋。例如將壓片機的下部加裝塑料外罩，將傳統(tǒng)的敝口式包衣機改為封閉式全自動包衣機，轉(zhuǎn)瓶機的皮帶傳動改為連桿傳動等。

污染的避免有時還體現(xiàn)在對無菌操作設(shè)備的滅菌上。對于小的設(shè)備，或易于拆卸的部分，可以用滅菌釜滅菌，但對固定的大容器或管道系統(tǒng)等就應(yīng)考慮適宜的就地滅菌方法，如管道高壓蒸汽滅菌。

針對產(chǎn)品包裝中可能出現(xiàn)的貼錯標簽的事故，新設(shè)計的包裝機應(yīng)考慮安裝條形碼識別器，以拒絕有錯誤的標簽。

四、利于維修和保潔

一般設(shè)備均有由廠家設(shè)計的保養(yǎng)計劃，這種計劃要求定期對設(shè)備進行檢查、校正、更換及維修，只要成功地完成并記錄就能防止絕大多數(shù)事故的發(fā)生。GMP標準不僅要求設(shè)備要進行這種檢查、校正和維修，而且要求在批藥品生產(chǎn)之間將設(shè)備部分或全部拆卸以進行全面清潔。如果選購的設(shè)備不利于維修和清潔，就很難保證設(shè)備的正常運轉(zhuǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量。

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第二節(jié)??對設(shè)備的要求

一、對設(shè)備的宏觀要求

對設(shè)備的宏觀要求，可概括為以下五個方面：

1．選型要求??應(yīng)當美觀、大方、玲攏。

2．材質(zhì)要求耐熱、耐寒、耐腐蝕、耐磨、耐震。

3．構(gòu)造要求??簡單，拆卸方便。

4．性能要求??良好，精度高，參數(shù)易認。

5．使用要求便于操作和維護。

二、對設(shè)備的一般要求

1．適用性??應(yīng)與獸藥生產(chǎn)的種類、劑型、工藝和產(chǎn)品質(zhì)量要求相適應(yīng)，避免小馬拉大車或殺雞用牛刀。

2．穩(wěn)定性??與藥品接觸的表面不得與藥品發(fā)生理化反應(yīng)，不得釋出物質(zhì)或吸附產(chǎn)品。

3．密閉性??不得有污染源污染產(chǎn)品，尤其需要潤滑或冷卻的部件不得與藥品原料、容器塞子、中間體或藥品本身接觸。

4．精確性??應(yīng)能滿足生產(chǎn)或檢驗精確度的要求。

三、對設(shè)備的具體要求

(1)用于制劑生產(chǎn)的配料罐、混合槽、滅菌設(shè)備及其他機械和用于原料藥精制、干燥包裝的設(shè)備，其容量盡可能與批量相適應(yīng)。

(2)應(yīng)能滿足產(chǎn)品驗證的有關(guān)要求，合理布置有關(guān)參數(shù)的測試點及設(shè)置取樣口。

(3)潔凈室應(yīng)采用具有防塵、防微生物污染的設(shè)備。

(4)應(yīng)結(jié)構(gòu)簡單。需要清洗和滅菌的零部件要易于拆裝。

(5)凡與藥物直接接觸的設(shè)備內(nèi)表層應(yīng)采用不與藥物反應(yīng)、不釋出微粒及不吸附藥物的材料。

(6)不便拆裝的設(shè)備要設(shè)有清洗口。設(shè)備表團應(yīng)光潔、易清潔。設(shè)備內(nèi)壁應(yīng)光滑、平整，避免死角、砂眼，易清洗，耐腐蝕。

(7)無菌室內(nèi)的設(shè)備，除符合以上要求外，還應(yīng)滿足滅菌要求。

(8)純化水、注射用水的貯罐和輸送所用管道的材料應(yīng)無毒、耐腐蝕，其管道不應(yīng)有不循環(huán)的靜止角落，并規(guī)定清洗、滅菌周期。貯罐的通氣口應(yīng)安裝不脫纖維的疏水性除菌過濾器。

(9)純化水、注射用水的制備、儲存和分配系統(tǒng)應(yīng)能防止微生物滋生和防污染。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。

(10)對生產(chǎn)中產(chǎn)塵較大的設(shè)備，如粉碎、過篩、混合、制粒、干燥、壓片、包裝等設(shè)備宜局部加設(shè)防塵圍簾和捕塵吸粉裝量。

(11)設(shè)備、管道的保溫層表面必須平整、光滑、不得有顆粒性物質(zhì)脫落。不宜用石棉、水泥抹面，最好采用金屬外殼保護。

(12)滅菌設(shè)備內(nèi)部工作情況須用儀表監(jiān)測，定期驗證。

(13)與藥物接觸的壓縮空氣及洗瓶、分裝、過濾用的壓縮空氣應(yīng)經(jīng)除油、除水、凈化處理，其潔凈度與使用的工藝所在的潔凈室級別相同。

(14)流態(tài)化制粒、干燥及氣流輸送所用的空氣應(yīng)凈化，尾氣應(yīng)除塵后排空。

(15)制造、加工、灌裝注射劑時，不得使用可能釋出纖維的液體過濾裝置，否則須另加非纖維釋出性過濾裝置。

(16)使用潤滑油、冷卻劑，密封套的部件，要有防止岡泄漏而污染原料、半成品、成品包裝容器的措施。

(17)與藥物直接接觸的干燥用氣，壓縮氣體及情性氣體均應(yīng)設(shè)置凈化裝置。經(jīng)凈化處理后，氣體所含微粒和微生物應(yīng)符合該區(qū)域規(guī)定的空氣潔凈度要求。干燥設(shè)備出風(fēng)口應(yīng)有防止空氣倒灌的裝置。

(18)生產(chǎn)、加工、包裝青霉素等強致敏性藥物，某些甾體藥物，高活性、有毒害藥物的生產(chǎn)設(shè)備必須分開專用。某些難以清潔的特殊品種，其生產(chǎn)設(shè)備亦宜專用。

(19)對產(chǎn)生噪聲、震動的設(shè)備，應(yīng)分別采用消聲、隔離裝置，改善操作環(huán)境。

獸藥生產(chǎn)品種之多，使用設(shè)備的要求各異，這里無法一一列舉，各劑型生產(chǎn)必備設(shè)備請參照生產(chǎn)管理一章相關(guān)內(nèi)容。

第三節(jié)??設(shè)備安裝

一、設(shè)備安裝的總體要求

(1)設(shè)備安裝的布局應(yīng)符合工藝流程，以防止混藥或遺漏工序。如系列操作設(shè)備，就按次序排列安裝，注射液用滅菌設(shè)備，要安放在待滅菌成品的必經(jīng)之路上，以防止可能的遺漏或混淆。

(2)設(shè)備安裝應(yīng)留有便于操作和放置原輔料的空間。

(3)設(shè)備的安裝應(yīng)便于設(shè)備維修、保養(yǎng)、清洗、消毒或滅菌及可能的更換或搬遷，為此，設(shè)備與墻、其他設(shè)備、管道及天棚之間應(yīng)有適當?shù)木嚯x。

(4)設(shè)備的控制部分應(yīng)當安裝在操作人員易于管理的地方，但應(yīng)防止人對設(shè)備的污染或設(shè)備對人的影響。

二、設(shè)備安裝的具體要求和方法

(1)合理考慮設(shè)備起吊、進場的運輸路線，門竊尺寸要能容納進場設(shè)備通過，必要時把間隔墻設(shè)計成可拆卸的輕質(zhì)墻，也可按設(shè)計方案預(yù)先將大型設(shè)備安裝在指定位置上，然后進行間隔墻施工。

(2)當設(shè)備安裝在跨越不同潔凈等級的房間或墻面時，除考慮固定外，還應(yīng)采取密封的隔斷裝置，以保證達到不同等級的潔凈要求。

(3)傳輸設(shè)備不應(yīng)在萬級的強毒、活毒生物潔凈室(區(qū))以及強致敏性潔凈室(區(qū))與低級別的潔凈室(區(qū))之間穿越，傳輸設(shè)備的洞口應(yīng)保證氣流從相對正壓側(cè)流向相對負壓側(cè)。

(4)宜設(shè)計或選用輕便、靈巧的傳送工具，如傳送帶、小車、流槽、軟接管、封閉料斗等，以輔助設(shè)備之間的連接。

(5)潔凈室盡量采用無基礎(chǔ)的設(shè)備，除特別要求外，一般不宜設(shè)地腳螺栓。必須設(shè)置設(shè)備甚礎(chǔ)時，可采用可移動砌塊式水磨石江潔基礎(chǔ)塊，能隨地放置，不影響樓面光潔。

(6)與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標明管內(nèi)物料名稱及流向。

第四節(jié)??設(shè)備管理

設(shè)備的正常運轉(zhuǎn)，關(guān)鍵在于管理，有人說設(shè)備是“三分使用，七分管理”，這并不為過。如果失之管理，底數(shù)不清，狀態(tài)不明或只用不管，則結(jié)果是用不好，用不久，甚至很快變成一堆廢鐵。

設(shè)備管理的最佳辦法是建立健全規(guī)章制度，付諸實施，并認真記錄、存檔，除此之外則別無他途。

一、登記制度

(1)所有設(shè)備、儀器、儀表、衡器等必須分門別類登記造冊。

(2)固定資產(chǎn)設(shè)備必須建立臺賬、卡片。

(3)主要設(shè)備要逐臺建立檔案，并專人管理，檔案的內(nèi)容包括：

①生產(chǎn)廠家、型號、序列號。

②供應(yīng)商、日期、價格。

③規(guī)格、生產(chǎn)能力。

④技術(shù)資料(使用說明書、設(shè)計圖紙、裝配圖、易損備品備件清單等）。

⑤訂貨合同或技術(shù)協(xié)議書。

⑥安裝位置，施工圖。

⑦驗證記錄及變更記錄。

⑧使用維修記錄。

⑨事故記錄。

二、動力系統(tǒng)管理制度

對所有管線、隱蔽工程，繪制動力系統(tǒng)圖，井有專人負責(zé)管理。

三、計量管理制度

對用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量器、衡器等的適用范圍和精密度進行按期檢驗，并按生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗的要求，制定校正計劃，定期經(jīng)法定計量部門校驗，有明顯的狀態(tài)標志。校正期要以使用頻度和精度要求為依據(jù)。校正合格后，發(fā)(貼)校正合格證，填寫校正記錄。

四、備品備件管理制度

對企業(yè)內(nèi)使用的機械設(shè)備、設(shè)施常用備品備件要確定備用數(shù)量和質(zhì)量要求，并有專人管理，領(lǐng)用情況應(yīng)予記錄。

五、維修保養(yǎng)制度

設(shè)備維修保養(yǎng)的主要目的是使設(shè)備保持整齊、清潔及良好的安全狀。由于獸藥生產(chǎn)的特殊性及復(fù)雜性，一旦設(shè)備出現(xiàn)故障或事故，將影響產(chǎn)品質(zhì)量或威脅員工的健康及生命，將給企業(yè)帶來較大的經(jīng)濟損失，所以有些單位還實行一種叫做預(yù)防性維護的計劃。

預(yù)防性維護即對設(shè)備在規(guī)定的期限或一定運行時間內(nèi)進行有規(guī)律的檢修維護，以發(fā)現(xiàn)隱患，杜絕事故發(fā)生，確保其正常運行。這種制度比隨壞隨修要科學(xué)得多。

為保證設(shè)備的使用性能和延長修理間隔，各獸藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)：

1．制定設(shè)備保養(yǎng)檢修規(guī)程

(1)維修保養(yǎng)職責(zé)。

(2)保養(yǎng)計劃。

(3)檢查內(nèi)容。

(4)保養(yǎng)方法。

(5)保養(yǎng)記錄等。

2．設(shè)備檢查??檢查設(shè)備潤滑情況和有無跑、冒、滴、漏，并建檔保存。

(1)在日常維修中加強巡回檢修，檢修人員應(yīng)在生產(chǎn)現(xiàn)場巡回檢查和修理，發(fā)現(xiàn)問題當場處理。

(2)對某些重要設(shè)備，要定期檢查和維修。生產(chǎn)企業(yè)每年應(yīng)定期抽一定時間對所有設(shè)備進行全面檢查、保養(yǎng)，以保證正常運轉(zhuǎn)。

(3)進入不同級別潔凈區(qū)內(nèi)維修保養(yǎng)設(shè)備的有關(guān)人員，應(yīng)穿相應(yīng)的服裝，并使用已經(jīng)消毒滅菌的工具和設(shè)備，如維修時該區(qū)域不能保持無菌時，則生產(chǎn)前應(yīng)于清洗及消毒。

(4)為了保證和提高維修保養(yǎng)質(zhì)量，對檢修人員應(yīng)定期進行技術(shù)業(yè)務(wù)培訓(xùn)。

3．制定設(shè)備清潔洗滌規(guī)程

(1)洗滌方法和洗滌周期。

(2)關(guān)鍵設(shè)備要明確清潔后的驗讓方法。

(3)清洗過程及清洗后檢查的有關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)記錄保存。

(4)無菌設(shè)備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須保證無菌，并標明滅菌日期．必要時要進行微生物學(xué)的驗證。經(jīng)滅菌的設(shè)備應(yīng)在3天內(nèi)使用，否則應(yīng)重新滅菌。

（5）同一設(shè)備連續(xù)加工同一無菌產(chǎn)品時，每批這間要清洗滅菌。同一設(shè)備連續(xù)加工同一非無菌產(chǎn)品時，亦應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品的特點規(guī)定徹底清洗的周期。

(6)可移動的設(shè)備宜移至清洗區(qū)清洗。

(7)生產(chǎn)操作所使用的設(shè)備和容器是重點清潔對象，它們的清洗方法、清洗度應(yīng)與相應(yīng)的生產(chǎn)要求相適應(yīng)。

(8)容器的清潔一般可用高壓水束或蒸汽(對不銹鋼容器)在容器使用后立即進行。

清潔后的容器經(jīng)認可店貼上標簽，簽名并注以日期，然后置于一分隔的指定區(qū)域遮蓋保存。

六、使用管理制度

(1)設(shè)備、儀器的使用，應(yīng)按使用說明書，由企業(yè)指定專人制定標準操作規(guī)程(S0P)及安全注意事項。

(2)操作人員須經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)、考核，確認能掌握應(yīng)知應(yīng)會時，才可上機操作。

（3)嚴格實行設(shè)備使用要定人，定機，專人管理，使用登記的規(guī)定，并做好設(shè)備運行記錄和交接記錄。

(4)設(shè)備應(yīng)有明確的狀態(tài)標志，如“正在運行中…‘正在檢修中”“待清潔”等。熱壓滅菌設(shè)備，用于分裝無菌或滅菌制劑的灌封設(shè)備及除菌過濾器等必須驗證，并有驗證周期和標識；測量、檢測的儀器、儀表、衡器、量器等必須經(jīng)計量檢驗，未經(jīng)驗證或校驗的設(shè)備不得使用。

(5)不合格的或不再使用的設(shè)備，如有可能應(yīng)搬出生產(chǎn)區(qū)，未能搬出前應(yīng)有明顯標志。

(6)企業(yè)設(shè)備，動力管理部門應(yīng)定期對企業(yè)內(nèi)各種設(shè)備的使用情況做出綜合分析報告，報送企業(yè)分管負責(zé)人。

七、驗證管理制度

詳見第七章驗證相關(guān)內(nèi)容：

附??本章記錄樣張目錄

附表4—1設(shè)備明細表??????????附表4—2計量器具臺賬

附表4—3設(shè)備檢修保養(yǎng)記錄????附表4—4?設(shè)備事故記錄

附表4—5主要設(shè)備運行記錄????附表4—6設(shè)備保養(yǎng)計劃

附表4—7設(shè)備潤滑記錄????????附表4—8計量器具枚驗計劃

附表4—9計量器具校驗記錄????附表4—10設(shè)備更新記錄

附表4—11?設(shè)備綜合狀況表

 

 

 

 

第五章??物料

概述

一、物料的概念

????物料是原料、輔料及包裝材料的總稱。原料是指用于藥品生產(chǎn)的、規(guī)定質(zhì)量的、所有的有效成分。輔料是構(gòu)成藥物制劑必不可少的組成部分，雖無療效，但與制劑的成型、穩(wěn)定性及成品的質(zhì)量和藥物代謝動力學(xué)方面都有密切的聯(lián)系，因此，在藥品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)將輔料與原料同樣要求，并進行同樣的管理。包裝材料包括內(nèi)外包裝物料及標簽、使用說明書。

二、物料管理的內(nèi)容及意義

物料是產(chǎn)品的基礎(chǔ)，優(yōu)良的物料是生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的前提和必要條件。

從原料進廠到成品出廠，藥品生產(chǎn)實質(zhì)上是物料流轉(zhuǎn)的過程，它涉及到企業(yè)生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的所有部門，做好物料管理工作至關(guān)重要，這就需要做好如下各方面的工作：

(1)建立健全物料管理制度，使物料的進貨驗收，貯存、發(fā)放、使用等做到有章可循，有法可依，使物料流向明晰，可追溯性強。

(2)重視供戶質(zhì)量審計工作，嚴格執(zhí)行供應(yīng)商質(zhì)量審計工作程序，不走過場，精挑細選質(zhì)量穩(wěn)定、信譽良好的供應(yīng)廠商。

(3)嚴格按照質(zhì)量標準，嚴把物料質(zhì)量關(guān)。

(4)加強和規(guī)范倉儲管理，確保物料在整個流轉(zhuǎn)過程中質(zhì)量穩(wěn)定可靠。

第一節(jié)??物料管理系統(tǒng)

????從原輔料的采購入庫，包裝材料的設(shè)計印刷，到成品出廠的全過程，將所有物料的流轉(zhuǎn)納入一個統(tǒng)一的管理系統(tǒng)，這就是物料管理系統(tǒng)。

????一、銷售預(yù)測

在“以銷定產(chǎn)”原則指導(dǎo)下由銷售部門根據(jù)訂貨單及市場預(yù)測數(shù)據(jù)，定期制定銷售預(yù)測表，預(yù)測表的內(nèi)容府包括預(yù)測周期、成品名稱、成而代號、包裝規(guī)格、數(shù)量等。

二、生產(chǎn)計劃

生產(chǎn)計劃部門根據(jù)銷售預(yù)測表及成品的庫存情況制定生產(chǎn)計劃，然后計算出所需原輔料及包裝材料的數(shù)量，制定原輔材料需求表。原輔材料需求表應(yīng)包括：原輔料的名稱、代號、質(zhì)量要求、需求量、庫存量、安全庫存量及需求時間等。還要考慮生產(chǎn)及檢驗周期。

三、采購計劃

采購部門按原輔材料需求表制定采購計劃表。內(nèi)容包括原輔材料代號、名稱、質(zhì)量要求、數(shù)量、規(guī)格、件數(shù)、供貨單位、到貨日期等。還應(yīng)考慮運輸與報關(guān)時間。

與供貨單位簽訂供貨合同或訂購半單，內(nèi)容包括物料代號、名稱、質(zhì)量要求、數(shù)量、規(guī)格、包裝規(guī)格、訂貨單號、供貨時間、違約責(zé)任等。

四、倉庫收、貯、發(fā)物料

物料到貨后，倉庫管理員應(yīng)首先將收到的原輔料及包裝材料運到庫內(nèi)待驗區(qū)，然后對物料的品名、代號、批號、規(guī)格、數(shù)量及供貸方的檢驗報告單等逐一審核，并做詳細記錄。

有必要時，要對物料的外包裝進行適當?shù)那鍧?。不同類別的物料要按要求分庫或分區(qū)存放。要有明顯的狀態(tài)標志，賬、物、卡要相符。

五、質(zhì)量管理部門審核

(1)協(xié)助質(zhì)檢部門制訂物料質(zhì)量標準。

(2)供貨單位質(zhì)量審計。

(3)審核批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、偏差記錄及調(diào)查結(jié)果，簽署記錄，組成批檔案。

六、質(zhì)檢部門檢驗

(1)物料的取樣、留樣及分析化驗。

(2)發(fā)放待驗證、合格證與不合格。

(3)發(fā)放檢驗報告單。

七、生產(chǎn)部門生產(chǎn)

生產(chǎn)部門是物料的使用和消耗部門，領(lǐng)用物料時首先要根據(jù)核料單對品名、代號、批號、數(shù)量、生產(chǎn)單位等進行審核并及時記錄、復(fù)核。計算物料平衡，發(fā)現(xiàn)偏差后及時查找原因，寫出偏差報告。

第二節(jié)???物料的采購

????為了保證物料采購工作的順利進行，確保物料的質(zhì)量水平，必須對物料供貨單位進行質(zhì)量審計。

這項工作應(yīng)由質(zhì)量管理部門組織實施，出質(zhì)量管理部門與物料采購部門共同完成。

供應(yīng)商質(zhì)量審計工作程序如下。

一、初步選擇

獸藥生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合獸藥標準、藥品標準、包裝材料標準，獸用生物制品的原輔材料、半成品應(yīng)符合《獸用生物制品規(guī)程》或《獸用生物制品質(zhì)星標準》及其他有關(guān)標準的要求，不得對獸藥的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。物料采購部門以企業(yè)制訂的原輔料及包裝材料標準，作為尋求供貨單位的依據(jù)，同時注意收集供貨單位的質(zhì)量標準及檢驗方法，以便質(zhì)量管理部門進行比較和核對。

物料采購部門將企業(yè)制訂的質(zhì)量標準與供貨單位能達到的質(zhì)量標準進行對照，如能達到或基本達到企業(yè)制訂的質(zhì)量標準，則應(yīng)進一步了解供貨單位的情況，包括人員、證照、產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備、產(chǎn)品工藝流程圖、工藝衛(wèi)生狀況、質(zhì)量管理機構(gòu)及工廠資質(zhì)信譽等，并根據(jù)這些基本情況對供貨單位進行初步選擇。

二、索樣檢驗

向初選合格的工廠索取小樣，送質(zhì)量管理部門檢驗。同時，將本企業(yè)的質(zhì)量標準交給對方，讓對方按標難進行檢驗，看是否能夠達到質(zhì)量標淮要求。

三、質(zhì)量審計

小樣檢驗合格后，初選過程中收集的資料又表明供貨單位很可能成為本企業(yè)值得信賴的供應(yīng)商時，質(zhì)量管理部門應(yīng)會同物料采購部門按質(zhì)量審計的要求對供貨單位進行正式調(diào)查，即質(zhì)量審計。

供貨單位應(yīng)具備的條件是：

(1)證照齊全，并且有主管部門批準的允許生產(chǎn)該產(chǎn)品的法律文件。

(2)廠房設(shè)施與設(shè)備能符合物料生產(chǎn)質(zhì)量要求。

(3)其生產(chǎn)過程與質(zhì)量保證體系完善。

(4)產(chǎn)品包裝符合要求，質(zhì)量安全，信譽良好。

(5)各種文件及記錄規(guī)范、科學(xué)、合理。

(6)人員素質(zhì)高，技術(shù)力量雄厚。

四、工藝驗證

從質(zhì)量審計結(jié)果滿意的單位采購少量物料，例如：采購1—3批成品相應(yīng)量的原輔料或包裝材料，生產(chǎn)1—3批成品，進行工藝驗證，注意觀察生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的偏差。然后將成品與正常生產(chǎn)的產(chǎn)品進行對照檢查，并比較結(jié)果。必要時比進行產(chǎn)品貯藏穩(wěn)定性的考查，符合質(zhì)量要求者可判為合格。該單位即可成為本企業(yè)認可的供貨單位。質(zhì)量管理部門應(yīng)將審計結(jié)果及時向物料采購部門通報。

物料采購部門從質(zhì)量管理部門審計合格的單位采購原輔料和包裝材料。

1.?????????供貨單位再審查??供貨單位的質(zhì)量審查應(yīng)定期進行，通常為l一2年審查一次。當供貨單位與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的重要因素發(fā)生變動，有可能對本企業(yè)的產(chǎn)品造成影響時，可隨時進行再審查。

2.?????????供貨單位的更換??每種物料均應(yīng)選樣2—3家質(zhì)量審計合格的供貨單位。

供應(yīng)商確定后，一般不輕易更換，但如果對供貨單位提供的物料出現(xiàn)兩次以上的投訴(質(zhì)量原因、交貨原因、財務(wù)原因等)或者市場變化有更合適的供貨單位出現(xiàn)時，質(zhì)量管理部門或物料采購部門可以提出更換供貨單價的要求，但必須按供貨單位質(zhì)量審計程序，由質(zhì)量管理部門會同物料采購部門，重新確認新的供貨單價。中藥材的產(chǎn)地要相對固定。

采購進口原料藥應(yīng)有口岸藥品檢驗所的檢驗報告。

第三節(jié)??倉庫的物料管理

一、原輔料

1．初檢??原輔料到貨后，倉庫管理人負責(zé)按規(guī)定進行初步驗收。原輔料上所標示的品名、規(guī)格、數(shù)量、批號、供貨單位等內(nèi)容應(yīng)與購貨合同及供貨單位所提供的檢驗報告單上的內(nèi)容一致。物料的包裝應(yīng)無受潮、破損、蟲蛀等現(xiàn)象。物料的標簽應(yīng)完好，標示內(nèi)容應(yīng)規(guī)范齊全。凡不符合上述要求的，倉庫有權(quán)利予以拒收。

初檢后同意收貨的原輔料由倉庫根據(jù)企業(yè)的編號原則進行統(tǒng)一編號，以避免混藥現(xiàn)象的發(fā)生為目的。無批號的原輔料，由倉庫根據(jù)批號編制原則自編批號，按批分區(qū)存放，然后填寫原輔料收料記錄、原輔料總賬及原輔料庫卡。

對進庫原輔料的外包裝進行清潔除塵。按規(guī)定分區(qū)存放，設(shè)待檢標志，及時填寫原輔料請驗單，連同供貨單位或口岸藥檢所的檢驗報告單一起交質(zhì)量管理部門抽樣檢驗。

2．檢驗

(1)質(zhì)管部門接到原輔料請驗單后，派取樣員按取樣規(guī)則取樣，取樣后重新封好，做好清潔工作，貼上取樣證，并填寫原輔料取樣記錄。

(2)原輔料的取樣宜在取樣室或取樣區(qū)進行，其環(huán)境潔凈級別宜與配料室相同。原輔料送到取樣室前，應(yīng)用適當?shù)姆椒▽υo料的外包裝進行清潔，在取樣區(qū)內(nèi)，同一時間只能對同一批號進行取樣，所用容器及取樣器具要保持清潔，要有適當?shù)姆乐菇徊嫖廴镜拇胧?/p>

(3)取樣員負責(zé)將樣品分成三份，分別貼上取樣標簽，內(nèi)容應(yīng)包括品名、規(guī)格、數(shù)量、批號、供貨單位等，將樣品及請驗單、供貸方提供的檢驗報告單交質(zhì)量檢驗人員，分別做原輔料留樣、化學(xué)分析和微生物檢驗，做好留樣記錄。留樣應(yīng)保存至獸藥質(zhì)量負責(zé)期后一年，無負責(zé)期的獸藥應(yīng)保存3年。

(4)根據(jù)檢驗結(jié)果，質(zhì)管部門向倉庫下達原輔材料檢驗報告單，并按貸物的件數(shù)發(fā)放合格證或不合格證，由倉庫人員負責(zé)將其粘貼或懸掛在適當?shù)奈恢谩?/p>

3．入庫

(1)倉庫管理員根據(jù)檢驗結(jié)果，將貨物移入相應(yīng)合格品區(qū)或不合格品區(qū)，亦可解除待檢標志，將貨物標上合格與否的狀態(tài)標志。特殊情況下，也可采取其他能防止混用和人為差錯的管理措施。

(2）檢驗合格的原輔料，入庫后填寫庫存原輔材料貸位卡和分類賬，記錄收發(fā)結(jié)存情況。

(3)不合格原輔料，要按不合格原輔料處理程序妥善處理，由質(zhì)量管理部門做出限定性使用或退貨處理的決定，并建立不合格產(chǎn)品臺賬。

(4)原輔料不得露天存放，露天堆放易受陽光、水、空氣、風(fēng)、蟲、鼠等自然條件的侵蝕，使原輔料霉變變質(zhì)。

(5)原輔料要與包裝材料、成品分庫或分區(qū)存放。固體和液體原料要分庫存放；揮發(fā)性物料要有防止污染其他物料的措施。

(6)對易燃易爆、毒性大、腐蝕性強的危險品，應(yīng)設(shè)置危險品庫，并嚴格執(zhí)行國家有關(guān)危險品的運輸、貯存、使用的安全管理規(guī)定。

(7)麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品(包括約材)、貴細藥材、放射性藥品的驗收、貯存、保管、發(fā)放、使用、銷毀，要嚴格執(zhí)行國家有關(guān)規(guī)定。

(8)菌毒種的驗收、貯存、保管、使用、銷毀應(yīng)執(zhí)行國家有關(guān)獸醫(yī)微生物菌種保管的規(guī)定。

(9)對溫、濕度或其他條件行特殊要求的物料、中間產(chǎn)品和成品，府按規(guī)定條件貯存，并做好倉庫溫、濕度記錄。

(10)炮制、整理加工后的凈藥材應(yīng)使用清潔容器或包裝，并與末加工、炮制的藥材嚴格分開。

(11)不同的原輔料應(yīng)根據(jù)其穩(wěn)定性情況，分別制定貯存期，一般不超過三年，期滿后應(yīng)按質(zhì)量標準全項復(fù)檢，合格者才能使用，并執(zhí)行復(fù)檢后貯存期限的規(guī)定。原料在貯存期間，可以定期抽樣檢驗，視具體情況可三個月、六個月或十二個月抽檢一次。

(12)存放區(qū)應(yīng)照明、通風(fēng)良好，無鼠、無蟲、無霉，保持整潔，貨物的堆放、離墻、離地、貨行間都必須留有一定距離，以便于運輸和消防，便于執(zhí)行“先進先出”的發(fā)貨原則。高位貨架的貨區(qū)、貸巷、貨架應(yīng)用不同顏色、數(shù)字清晰表示。

(13)一般中藥材最容易受潮、發(fā)霉和遭蟲蛀。因此除了特別注意防潮外，還應(yīng)有適當?shù)姆烂?、防蟲蛀措施。防霉、防蟲蛀措施不得影響中藥材的品質(zhì)。

藥材加工前應(yīng)清除雜質(zhì)和非藥用部位，并進行質(zhì)量檢驗，必要時應(yīng)用樣本做對照。經(jīng)復(fù)核無誤后方可投入加工。

要制定倉庫定期養(yǎng)護管理制度及養(yǎng)護操作規(guī)程，建立養(yǎng)護操作記錄，并認真實施。長期儲存的藥材，每半年倒庫一次，徹底清理庫存藥材。霉雨天氣經(jīng)常晾曬易發(fā)霉生蟲的藥材，發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題，立即報質(zhì)量管理部門，按不合格原輔料處理。

4．發(fā)放

(1)發(fā)料原則：倉庫按生產(chǎn)指令或生產(chǎn)部門領(lǐng)料單計量發(fā)放。所發(fā)原輔料必須是合格品，不合格原輔料不得發(fā)放。

(2)倉庫按車間填寫的需料送料單備料。倉庫所發(fā)原輔料必須包裝完好，有合格標志，有原輔料檢驗報告單。物料的標簽與標志應(yīng)與物料一致。送發(fā)料時要按`供貨批號先進先出，按規(guī)定要求稱量計量，并填寫倉庫稱量記錄表。

(3)送料員與倉庫管理員核對實物后，把原輔料送到生產(chǎn)部門指定地點，送料員與生產(chǎn)部門收料員根據(jù)生產(chǎn)文件核對原輔料品名、規(guī)格、批號、數(shù)量及檢驗合格證等，發(fā)料、送料、收料人均應(yīng)在需料送料單上簽名。

液體貯料的發(fā)料，按需料送料單，將原輔料送至生產(chǎn)部門。發(fā)料、收料人以體積換算成重量后在需料送料單上簽名。

運輸過程中，物料外面要加保護罩。

(4)每次發(fā)料后，倉庫管理員要在庫存貨位卡和臺賬上填清貨物去向，包括所生產(chǎn)的制劑品種、批號等，以便追溯。庫存原輔料應(yīng)定期盤存，填寫原輔材料盤存報表。

(5)裝在容器內(nèi)的原輔料如分數(shù)次領(lǐng)用時，發(fā)料人應(yīng)在容器上標以領(lǐng)發(fā)料清單，發(fā)料時要復(fù)核存量，如有差錯，應(yīng)查明原因。

為了避免在多次打開包裝的情況下造成污染，應(yīng)要求藥品生產(chǎn)企業(yè)在與生產(chǎn)車間潔凈級別相同的環(huán)境下進行稱量。

(6)易變質(zhì)、易受微生物污染的原輔料在使用前，超過規(guī)定貯存期的原輔料，未規(guī)定使用期限但已貯存三年的原輔料都必須抽樣復(fù)檢，合格后方可發(fā)放。復(fù)檢合格的原輔料，應(yīng)執(zhí)行復(fù)檢后的貯存期規(guī)定。貯存期內(nèi)如有特殊情況應(yīng)及時復(fù)檢。

(7)麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品、放射性藥品的發(fā)放、使用，應(yīng)執(zhí)行雙人雙鎖、專人管理，并及時做好記錄，記錄至少應(yīng)有兩人簽字。

二、包裝材料

直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料在正常情況下能起到保護藥品的作用，但如果材質(zhì)不好或受到污染，那么這種包裝材料非但不能起到保護藥品的作用，反而會對藥品造成污染，影響藥品質(zhì)量。

1．初檢

(1)包裝材料進廠由倉庫管理員按購貨合同核對后，檢查包裝應(yīng)無受潮、破損、蟲蛀等，物料標簽完好，內(nèi)容規(guī)范，物料名稱、規(guī)格、數(shù)量、供貨單位等與購貨合同一致，并附有供貨單位的檢驗報告單或合格單，按廠定包裝材料質(zhì)量標推檢查，符合要求方可入庫。

(2)進廠包裝材料的收貨、入庫、待檢等程序同原輔料的相關(guān)程序。

2．檢驗

(1)質(zhì)管部門接到包裝材料請驗單后，派取樣員按抽樣辦法取樣，取樣后重新封好，貼上取樣證，填寫包裝材料取樣記錄。

(2)取樣員將樣品、請驗單與供方的檢驗報告單交有關(guān)檢驗人員。

(3)根據(jù)檢驗結(jié)果，質(zhì)檢部門向倉庫送達包裝材料檢驗報告單，并按貨物件數(shù)發(fā)放合格讓或不合格證。

3．入庫

(1)倉庫管理員根據(jù)檢驗報告單結(jié)果解除待檢標志，將貨物移人合格區(qū)或不合格區(qū)，或在貨物上標上合格與否的標志，特殊情況下也可采取其他能防止混用和人為差錯的管理措施。

(2)合格的包裝材料，入庫后填寫原輔材料貨位卡和分類賬，記錄收發(fā)結(jié)存情況。包裝材料不得露天存放。

(3)不合格包裝材料要隔離存放，按不合格原輔材料處理程序妥善處理，及時退回供貨單位或銷毀。

(4)直接接觸藥品的包裝材料、容器(包括黏合劑、襯墊、填充物等)必須無毒，與藥品不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不發(fā)生組分脫落或遷移到藥品當中，以保證動物安全用藥。其封閉的外包裝必須嚴密，不得破損、污染，必須清潔貯存。不得回收使用直接接觸藥品的包裝材料。

(5)可以回收使用的容器，須按廠方制訂的清洗標準驗收入庫，不符合要求的要退回重洗。

(6)印有品名、商標等標記的印刷包裝材料應(yīng)專庫或?qū)９翊娣?，?yīng)視同標簽管理。因故不予使用或檢驗不合格時，應(yīng)隔離存放并及時處理，必要時應(yīng)銷毀或抹去標記。在麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品、放射性藥品的包裝物料上應(yīng)有明顯的相應(yīng)標志。

(7)訂購內(nèi)包裝材料和容器，必須在訂貨合同中明確包裝材料的衛(wèi)生要求，而且隨著對內(nèi)包裝材料無菌化和潔凈程度的提高，應(yīng)積極開展測定內(nèi)包裝材料上附著微生物菌數(shù)的工作。

(8)選用的藥品包裝必須適合藥品質(zhì)星的要求，方便貯存、運輸和使用，避免因包裝選用不當，造成藥品滲出、泄漏、潮解、風(fēng)化，甚至與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而致變質(zhì)。

4．發(fā)放

(1)生產(chǎn)部門人員按指令單填寫需料送料單，交倉庫備料。

(2)倉庫發(fā)放的包裝材料必須有合格標志，有檢驗報告單。經(jīng)送料員與倉庫管理員核點后，把包裝材料送至車間指定地點，碼放整齊，由車間收料員點收。發(fā)料、送料與收料人均應(yīng)在需料送料單上簽名。

(3)每次發(fā)送料后，倉庫管理員都要在貨位卡與臺賬上填寫貨物去向、結(jié)存情況。庫存物料應(yīng)定期盤存，填寫原輔材料盤存報告單。

三、成品

1．驗收

(1)倉庫按質(zhì)管部門的成品檢驗報告單和生產(chǎn)部門的成品入庫單驗收成品。檢查內(nèi)容包括：品名、規(guī)格、代號、批號、數(shù)量、有效期等，如發(fā)現(xiàn)該批產(chǎn)品有任何疑點的話，及時與生產(chǎn)部門聯(lián)系。

(2)同意驗收的合格成品，直接填寫成品入庫總賬、貨位卡，設(shè)置綠色合格標志。

(3)正在檢驗而需要寄存的產(chǎn)品，應(yīng)在指定位置附待檢標志。合格品轉(zhuǎn)入合格區(qū)存放，亦可更換成綠色的合格狀態(tài)標志。不合格品必須放在指定購位置，設(shè)置不合格品狀態(tài)標志，按不合格品處理程序妥善處理，并建立不合格品臺賬。

2．入庫

(1)成品按品種分類、分批碼放，高度適中，排列齊整。

(2)成品碼放時，離地、離墻、貨行間必須留有一定距離，以便執(zhí)行“先進先出”的原則。合格的成品放置處應(yīng)設(shè)置成品庫存貨位卡，內(nèi)容有代號、品名、批號、數(shù)量、有效期、檢驗報告單號、發(fā)貨日期、客戶名稱、發(fā)貨量、庫存量、發(fā)貨員簽名等。

(4)如果在倉儲過程中成品藥損壞，必須通知倉庫管理員，發(fā)出一式三份“損耗報告”，詳細說明。

(5)根據(jù)藥品庫卡上的有效期，對即將到有效期的成品，倉庫管理員要提前向倉庫主任報告，倉庫主任立即和銷售部門聯(lián)系，做出妥善處理。

(6)因銷售原因而退回的成品，如仍在有效期內(nèi)，經(jīng)質(zhì)量管理部門檢驗合格后，準予入庫。

(7)若為一箱，在箱外應(yīng)有明顯的批號標志，不同品種的零箱不得混放。

(8)在某批成品庫存為零時，將該批產(chǎn)品的庫卡交至質(zhì)量管理部門，歸入批檔中。

第四節(jié)?生產(chǎn)部門的物料管理

一、原輔料、包裝材料

1．領(lǐng)料

(1)生產(chǎn)部門應(yīng)按生產(chǎn)指令單向倉庫限額領(lǐng)用原輔料、包裝材料。

(2)生產(chǎn)部門材料員應(yīng)根據(jù)送料單核對原輔料、包裝材料的品名、規(guī)格、批號、數(shù)量、供貨單位。只有包裝完好并貼有合格證才可收貨。

(3)生產(chǎn)用的原輔料應(yīng)包裝嚴密，標志明顯，內(nèi)外包裝層均有標明品名、規(guī)格、生產(chǎn)廠及批號的憑證。

(4)確認符合要求的原輔料、包裝材料，填寫生產(chǎn)部門收料記錄。

2．存放

(1)生產(chǎn)部門領(lǐng)用的原輔料、包裝材料，應(yīng)按定置管理要求，各自放置在不同的存放區(qū)，按品種、規(guī)格、批號分別堆放，并標以明顯的標志。存放區(qū)應(yīng)清潔、干燥、不受污染.

(2)確需在生產(chǎn)部門放置的主要原輔料、包裝材料，生產(chǎn)部門應(yīng)具備相應(yīng)的貯存條件，并做好記錄，內(nèi)容包括品名、批號、領(lǐng)用數(shù)量、剩余數(shù)員、生產(chǎn)單位等。貯量不宜超過二天的使用量，持別情況企業(yè)應(yīng)另行規(guī)定。

(3)為避免原輔料、包裝材料的外包裝上的塵埃和微生物污染操作環(huán)境，應(yīng)在指定地點除去外包裝，對于不能除去外包裝的物料，應(yīng)除去表面塵埃，擦拭干凈后才能進入生產(chǎn)區(qū)。

3．使用

(1)原輔料、包裝材料使用前，需經(jīng)核對品名、規(guī)格、批號、數(shù)量、含量、外觀性狀、供貨單位，填寫相應(yīng)的原始記錄。

(2)凡少量必須存放于生產(chǎn)部門的整裝原輔料，每次啟封使用后，剩余的散裝原輔料應(yīng)及時密封，由操作人在容器上注明啟封日期、剩余數(shù)量及使用者簽名后，由專人保管或退庫。再次啟封使用時，應(yīng)核對記錄。

(3)根據(jù)產(chǎn)品的不同要求，制訂生產(chǎn)前小樣試制制度。對制劑和原料藥成品質(zhì)量有影響的原輔料，在貨源、批號、規(guī)格改變時，應(yīng)進行必要的生產(chǎn)前小樣試制，必要時應(yīng)進行驗證，確證符合要求后，填寫小樣試制合格報告單，經(jīng)有關(guān)部門審批簽署后，才能投人生產(chǎn)。

(4)印有品名、商標等標記的包裝材料，應(yīng)視同標簽管理。

(5)生產(chǎn)部門對物料的暫存、發(fā)放、領(lǐng)用可參照倉庫物料管理有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

二、待包裝產(chǎn)品

待包裝產(chǎn)品應(yīng)放置在規(guī)定區(qū)域，設(shè)待驗標志，寫明品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、數(shù)量。經(jīng)檢查符合要求后方可進入包裝工序。

三、待驗產(chǎn)品

(1)包裝好的產(chǎn)品應(yīng)置于待驗區(qū)。由生產(chǎn)部門向質(zhì)管部門填交成品請驗單，由質(zhì)檢部門進行成品檢驗，確認合格后，簽發(fā)成品檢驗報告單。

(2)檢驗不合格的產(chǎn)品按生產(chǎn)管理中不合格品的管理規(guī)定處理。

第五節(jié)??標簽和使用說明書的管理

一、總體要求

(1)獸藥包裝、標簽及說明書必須按照《獸藥標簽和說明書管理辦法》（2002年農(nóng)業(yè)部第22號令）規(guī)定的要求印制、使用。

(2)獸藥標簽、使用說明書上印刷的內(nèi)容對產(chǎn)品的表述要準確無誤，除表述安全、合理用藥的用詞外，不得印有各種不適當宣傳產(chǎn)品的文字和標識，如“國家級新獸藥”、“進口原料分裝”、“監(jiān)制”、“榮譽出品”、“獲獎產(chǎn)品“、“保險公司質(zhì)量保險”、“現(xiàn)代科技”等。

(3)獸藥包裝內(nèi)不得夾帶任何未經(jīng)批準的介紹或宣傳產(chǎn)品、企業(yè)的文字、音像及其他資料。

(4)獸藥標簽和說明書必須按照獸藥批準權(quán)限，經(jīng)農(nóng)業(yè)部或省級畜牧獸醫(yī)行政管理部門審核批準后方可使用。內(nèi)容變更時須按原申報程序履行審批手續(xù)。

(5)獸藥標簽和說明書必須按照統(tǒng)一要求印制，其文字及圖案不得擅自加入任何未經(jīng)批淮的內(nèi)容。

(6)獸藥標簽和說明書的內(nèi)容必須真實、準確，不得虛假和夸大，也不得印有任何帶有宣傳、廣告色彩的文字和標識。

(7)獸藥標簽和說明書的內(nèi)容不得超出或刪減規(guī)定的項目內(nèi)容，不得印有末獲批準的專利、獸藥GMP、商標等標識。

(8)獸藥標簽和說明書所用文字必須是中文，并使用國家語言文字工作委員會公布的現(xiàn)行規(guī)范化漢字。根據(jù)需要可有外文對照。

(9)根據(jù)需要，獸藥標簽上可使用條形碼；巳獲批準的專利產(chǎn)品，可標注專利標記和專利號，并標明專利許可種類；注冊商標應(yīng)印制在標簽和說明書的左上角或右上角；己獲獸藥GMP合格證的，必須按照獸藥GMP標識使用有關(guān)規(guī)定正確地使用獸藥GMP標識。

(10)獸藥標簽和說明書的字跡必須清晰易辨，獸用標識及外用藥標識應(yīng)清楚醒目，不得有印字脫落或粘貼不牢等現(xiàn)象，并不得用粘貼、剪切的方式進行修改或補充。

(11)獸藥標簽和說明書內(nèi)容對產(chǎn)品作用與用途項目的表述不得違反法定獸藥標準的規(guī)定，并不得有擴大療效、應(yīng)用范圍的內(nèi)容；其用法與用量、停藥期、有效期等項目內(nèi)容必須與法定獸藥標準一致，并使用符合獸藥國家標準要求的規(guī)范性用語。

(12)獸藥標簽和說明書上必須標識獸藥通用名稱，可同時標識商品名稱。商品名稱不得與通用名稱連寫，兩者之間應(yīng)有一定空隙并分行。通用名稱與商品名稱用字的比例不得小于1：2(指面積)，并不得小于注冊商標用字。

(13)獸藥最小銷售單元的包裝必須印有或貼有符合外包裝標簽規(guī)定內(nèi)容的標簽并附有說明書。獸藥外包裝箱上必須印有或粘貼有外包裝標簽。

(14)獸藥產(chǎn)品(原料藥除外)必須同時使用內(nèi)包裝標簽和外包裝標簽。

(15)內(nèi)包裝標簽必須注明獸用標識、獸藥名稱、適應(yīng)癥(或功能與主治)、含量/包裝規(guī)格、批準文號或《進口獸藥登記許可證》證號、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)批號、有效期、生產(chǎn)企業(yè)信息等內(nèi)容。安瓶、西林瓶等注射或內(nèi)服產(chǎn)品由于包裝尺寸的限制而無法注明上述全部內(nèi)容的，可適當減少項目，但必須標明獸藥名稱、含量規(guī)格、生產(chǎn)批號。

(16)外包裝標簽必須注明獸用標識、獸藥名稱、主要成份、適應(yīng)癥(或功能與主治）、用法與用量、含量用裝規(guī)格、批準文號或《進口獸藥登記許可證》證號、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)批號、有效期、停藥期、貯藏、包裝數(shù)量、生產(chǎn)企業(yè)信息等內(nèi)容。

（17）獸用原料藥的標簽必須注明獸藥名稱、包裝規(guī)格、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、有效期、貯藏、批準文號、運輸注意事項或其它標記、生產(chǎn)企業(yè)信息等內(nèi)容。

（18)對貯藏有特殊要求的必須在標簽的醒目位置標明。

(19)獸藥有效期按年月順序標注。年份用四位數(shù)表示，月份用兩位數(shù)表示，如“有效期至2002年09月”，或“有效期至2002．09”。

(20)獸用化學(xué)藥品、抗生素產(chǎn)品的單方、復(fù)方及中西復(fù)方制劑的說明書必須注明以下內(nèi)容：獸用標識、獸藥名稱、主要成份、性狀、藥理作用、適應(yīng)癥(或功能與主治)、用法與用量、不良反應(yīng)、注意事項、停藥期、外用殺蟲藥及其他對人體或環(huán)境有毒有害的廢棄包裝的處理措施、有效期、含量包裝規(guī)格、貯藏、批準文號、生產(chǎn)企業(yè)信息等。

(21)中獸藥說明書必須注明以下內(nèi)容：獸用標識、獸藥名稱、主要成分、性狀、功能與主治、用法與用量、不良反應(yīng)、注意事項、有效期、規(guī)格、貯藏、批準文號、生產(chǎn)企業(yè)信息等。

(22)獸用生物制品說明書必須注明以下內(nèi)容：獸用標識、獸藥名稱、主要成分及含量(型、株及活疫苗的最低活菌數(shù)或病毒滴度)、性狀、接種對象、用法與用量(凍干疫苗須標明稀釋方法)、注意事項(包括不良反應(yīng)與急救措施)、有效期、規(guī)格(容量和頭份)、包裝、貯藏、廢棄包裝處理措施、批準文號、生產(chǎn)企業(yè)信息等。

(23)獸藥名稱的使用應(yīng)遵守農(nóng)業(yè)部農(nóng)收發(fā)[1998]3號文《關(guān)于加強獸藥名稱管理的通知》的有關(guān)規(guī)定。

(24)內(nèi)包裝標簽與外包裝標簽內(nèi)容不得超出農(nóng)業(yè)部和當?shù)剞r(nóng)牧行政主管部門批準的獸藥說明書所限定的內(nèi)容，文字表達應(yīng)與說明書保持一致，應(yīng)遵守中華人民共和國國家工

二、標簽和使用說明書的管理

（1）藥品的標簽及使用說明書內(nèi)容必須符合農(nóng)業(yè)部發(fā)布的《獸藥標簽和說明書管理辦法》中有關(guān)規(guī)定，必須與畜牧行政主管部門批準的內(nèi)容、式樣、文字相一致。質(zhì)管部門應(yīng)將標準樣本分發(fā)斤質(zhì)檢、供銷、倉庫、生產(chǎn)等部門作為驗收核對標準。

（2）標簽、使用說明書進廠，倉庫應(yīng)指定專人按企業(yè)標準樣本檢查、外觀、尺寸、式樣?、顏色、文字內(nèi)容。應(yīng)無污損、數(shù)量正確，凡不符合要求的點數(shù)封存，倉庫指定專人銷毀，監(jiān)銷人審查簽名，做好記錄。

（3）質(zhì)管部門應(yīng)對每批標簽、使用說明書與標準樣本詳細核對，符合要求后簽發(fā)合格證，并做好記錄。

（4）經(jīng)質(zhì)管部門驗收宏觀后，標簽、使用說明書必須按品種、規(guī)格、批號分類，專庫（專柜）存放，并上鎖，設(shè)專人管理。

（5）各種獸藥標簽、使用說明書應(yīng)按包裝指令由生產(chǎn)部門的專人領(lǐng)取。倉庫管理員按車間填寫的需料單限額計數(shù)發(fā)放，并填寫標簽、使用說明書發(fā)放記錄。領(lǐng)、發(fā)料人均應(yīng)在需料送料單上簽名。

（6）生產(chǎn)部門專人領(lǐng)取標簽后，應(yīng)按企業(yè)標準樣本，核對內(nèi)容、數(shù)量或批號，并檢查印刷質(zhì)量，做好驗收記錄，并負責(zé)保管。標簽、使用說明書宜按品種、規(guī)格、批號分類，存放在包裝車間暫存專柜內(nèi)上鎖保管，做好出入數(shù)量帳冊。

（7）產(chǎn)品貼簽工序由專人向生產(chǎn)部門領(lǐng)取標簽、使用說明書，生產(chǎn)部門根據(jù)包裝指令單及中間品檢驗合格單限額計數(shù)發(fā)放，并填寫標簽、使用說明書發(fā)放記錄。

（8）產(chǎn)品貼簽工序應(yīng)填報標簽實用數(shù)量，如果實用數(shù)、殘損數(shù)及剩余數(shù)之和與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生差額時，應(yīng)查明差額原因，并做好領(lǐng)用記錄，寫出偏差報告。

（9）不合格標簽、使用說明書不得退回印刷廠，按不合格品處理程序妥善管理，及時銷毀。標簽不得改作他用或涂改后再用。

（10）生產(chǎn)部門或貼簽工序剩余的印有批號及殘損的標簽，不得退回倉庫，應(yīng)指定兩人負責(zé)銷毀，并做好銷毀記錄。

（11）由印刷廠印好批號的標簽，發(fā)剩或該批號取消時，倉庫應(yīng)指定專人及時銷毀，均應(yīng)做好記錄，并由監(jiān)銷人審查簽名。

（12）印有品名、商標等標記的包裝材料，應(yīng)視同標簽、使用說明書，按標簽、使用說明書管理的相應(yīng)要求和國家有關(guān)規(guī)定制訂管理辦法。

（13）印刷藥品標簽、使用說明書的模板在未終止使用前，企業(yè)應(yīng)采取嚴格措施防止標簽、使用說明書外流，如模板要淘汰，企業(yè)應(yīng)收回后保管或監(jiān)銷。

第六節(jié)中藥材的管理

一、中藥材的質(zhì)量要求

（1）?中藥材的質(zhì)量標準應(yīng)符合《中華人民共和國獸藥典》的規(guī)定，《中華人民共和國獸藥典》未收載的品種由企業(yè)質(zhì)量管理部門、物資采購部門、生產(chǎn)部門按產(chǎn)品工藝要求和供應(yīng)制定。

除質(zhì)量標準外，對有的中藥材還應(yīng)該按商品規(guī)格、含量、支頭等制訂等級標準；必要時應(yīng)建立中藥材實物標本，作為鑒別中藥材真?zhèn)蝺?yōu)劣的依據(jù)；已明確有效成份和測定方法的中藥材，企業(yè)應(yīng)制定定性、定量的內(nèi)控標準，并對有毒有害物質(zhì)建立限量控制要求。

（2）?中藥材的炮制，必須符合《炮制規(guī)程》的規(guī)定。已明確有效成分和測定方法的炮制品，企業(yè)應(yīng)逐步制訂生物組織化學(xué)的定性、定量的內(nèi)控標準。

（3）?無標準的或檢驗不合格的藥材不得用于生產(chǎn)。

二．中藥材的采購

（1）?采購大宗中藥材可與產(chǎn)區(qū)有關(guān)藥材批發(fā)部門建立固定的長期供貨合同及時供應(yīng)。

（2）?未加工成制劑的中藥材，應(yīng)由經(jīng)過工商管理部門、藥政部門核準和認可的中藥材批發(fā)部門或門市部購入。

（3）?中藥材的產(chǎn)地不同，其成分頁有所不同，成份改變會直接影響藥效，因此購時必須十分注意，傳統(tǒng)產(chǎn)品最好選用固定產(chǎn)地的藥材。

（4）?中藥材的名稱全國各地不盡相同，有些甚至是同名不同種，或同種不同名，因此采購時應(yīng)注明正名，必要時用拉丁文標注，并在每個包裝上注明。

（5）?購入的中藥材應(yīng)有正規(guī)的包裝，每件上都應(yīng)標明品名、產(chǎn)地、日期、調(diào)出單位等。

（6）?購入的中藥材須有質(zhì)量合格證。

三、中藥材的驗收

（1）?購入的中藥材必須由技術(shù)人員或藥工按藥材規(guī)格標準初驗，其內(nèi)容包括包裝是否完整；有無受潮、發(fā)霉、蟲蛀；真?zhèn)舞b別；必需時用標本做對照。

（2）?初驗合格的中藥材才能入庫待驗并按規(guī)定編制批號，按批分區(qū)存放。

（3）?待驗中藥材應(yīng)按規(guī)定的程序進行質(zhì)量檢驗。檢驗合格者方能用于藥品生產(chǎn)。

四、中藥材的貯存與發(fā)放

（1）?中藥材的貯存發(fā)放與其他原輔料的貯存發(fā)放要求相同。

（2）?一般中藥材最容易受潮、發(fā)霉和早蟲蛀，因此除了特別注意防潮外，還應(yīng)有適當?shù)姆烂?、防蟲蛀措施。防霉、防蟲蛀措施不得影響中藥材的品質(zhì)。

（3）?藥材加工前后應(yīng)清除雜質(zhì)和非藥用部位，并進行質(zhì)量檢驗，必要時應(yīng)用樣本做對照。經(jīng)復(fù)核無誤后方可投入加工。

（4）?炮制和整理加工后的凈藥材應(yīng)另行包裝，專庫或?qū)９褓A存，并有明顯的標志。凈藥材不得與未加工炮制的藥材混放，必要時應(yīng)有控制溫度、濕度等設(shè)施。

（5）?劇毒藥材外包裝應(yīng)有明顯標志，設(shè)置專柜、專庫保存，堅持“雙人雙鎖”的監(jiān)督復(fù)核制度。

（6）?要制訂倉庫定期養(yǎng)護管理制度及操作規(guī)程，建立養(yǎng)護操作記錄，并認真實施。長期貯存的藥材，每半年倒庫一次，徹底清理庫存藥材。霉雨天氣經(jīng)常晾曬易發(fā)霉生蟲的藥材，發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題，立即報質(zhì)量管理部門，按不合格原輔料處理。

附一?本章管理文件目錄

1.銷售預(yù)測制度????????????????????????? 2.物料采購制度

3.供戶審計制度????????????????????????? 4.物料編號制度

5.批號編制制度????????????????????????? 6.原輔料倉庫管理制度

7.包裝材料倉庫管理制度????????????????? 8.成品倉庫管理制度

9.危險品庫管理制度????????????????????? 10.菌毒種倉庫管理制度

11.放射性藥品倉庫管理制度?????????????? 12.中藥材管理制度

13.取樣管理制度???????????????????????? 14.分樣管理制度

15.倉庫溫濕度控制管理制度?????????????? 16.倉庫清潔衛(wèi)生管理制度

17.不合格物料處理制度?????????????????? 18.退回產(chǎn)品處理制度

19.剩余物料退庫制度???????????????????? 20.庫存物料盤存制度

21.物料復(fù)檢期管理制度

附二?本章記錄樣張目錄

附表5－1?物資進廠抽檢數(shù)量記錄????????附表5－2成品銷售記錄

附表5－3產(chǎn)品退貨記錄?????????????????附表5－4包裝材料進貨總賬

附表5－5原輔材料收料記錄?????????????附表5－6進廠原輔料總賬

附表5－7原輔材料請驗單???????????????附表5－8合格證

附表5－9不合格證?????????????????????附表5－10庫存原輔材料貨位卡

附表5－11進廠原輔材料分類卡??????????附表5－12不合格品臺帳

附表5－13倉庫溫度、濕度記錄??????????附表5－14需料送料單

附表5－15倉庫稱量記錄????????????????附表5－16原輔材料盤存報告單

附表5－17成品入庫單??????????????????附表5－18成品入庫總賬

附表5－19成品庫存貨位單??????????????附表5－20生產(chǎn)部門收料記錄

附表5－21成品請驗單??????????????????附表5－22標簽、使用說明書發(fā)放領(lǐng)用記錄

附表5－23標簽領(lǐng)用記錄????????????????附表5－24標簽銷毀記錄

 

第六章???衛(wèi)生

概述

????“生產(chǎn)處處防污染”是獸藥GMP的主要內(nèi)容之一。獸藥生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)中要防范異物混入產(chǎn)品和防范塵埃粒子和微生物污染產(chǎn)品。所以，獸藥生產(chǎn)企業(yè)的衛(wèi)生管理是實施獸藥GMP的重要環(huán)節(jié)。

??? WHO對衛(wèi)生所下的定義是：“身體、精神與社會處于完全良好的狀態(tài)”。獸藥生產(chǎn)企業(yè)的衛(wèi)生狀況，不僅是為了保證獸藥產(chǎn)品質(zhì)量的需要，而且也反映了企業(yè)的文明程度以及員工的精神面貌。

在獸藥GMP中衛(wèi)生管理主要是指環(huán)境衛(wèi)生、廠房衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生(包括設(shè)備、原輔材料、生產(chǎn)介質(zhì)、工藝技術(shù)等)及人員衛(wèi)生等。由于衛(wèi)生管理工作面廣量大，必須事事、處處、天天做好衛(wèi)生工作，所以是一項行之不易的系統(tǒng)工程。為切實做好衛(wèi)生管理工作，必須針對所需進行清潔衛(wèi)生消毒的不同對象分別制定相應(yīng)的衛(wèi)生管理制度及清潔消毒規(guī)程，并由專人負責(zé)監(jiān)督實施，記錄存檔。

凡在其他章節(jié)已涉及有關(guān)衛(wèi)生內(nèi)容，在本章不再贅述。

第一節(jié)??環(huán)境(廠區(qū))衛(wèi)生

首先應(yīng)嚴格按照第三章廠房與設(shè)施中所提各項要求，選擇廠址、搞好廠內(nèi)規(guī)劃布局以及環(huán)境衛(wèi)生工作。由于企業(yè)的外環(huán)境會隨著時間椎移發(fā)生一些始料不及的變化，所以重點應(yīng)做好廠內(nèi)的環(huán)境衛(wèi)生工作。全體職工必須做到以講衛(wèi)生、講文明為己任，創(chuàng)造身心愉快的工作環(huán)境，建成一個清潔文明的工廠。

第二節(jié)生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生

????—、一般生產(chǎn)區(qū)(無潔凈度級別要求區(qū)域)

(1)地面整潔，門窗玻璃、墻面、頂棚潔凈完好無污跡、灰塵。設(shè)備、管道、管線排列整齊光潔，無灰塵，無跑、冒、滴、漏，定期清潔，并作清潔記錄；

(2)設(shè)備、容器、工具按規(guī)定的管理要求放置并應(yīng)符合清洗后的衛(wèi)生標準；

(3)生產(chǎn)場所不得吸煙，禁止吸煙的標志應(yīng)明顯，如有必要，應(yīng)在全廠區(qū)禁止吸煙，生產(chǎn)場所不得吃食品、存放食物，不得存放與生產(chǎn)無關(guān)的物品和私人雜物，如外衣、報紙、餐盒等，不得種養(yǎng)花草。

二、潔凈度級別為三十萬級及十萬級區(qū)

(1)除應(yīng)符合—般生產(chǎn)區(qū)的要求外，不定期必須做到設(shè)備、容器、工具和管道保持清潔。為了避免原輔料、包裝材料的外包裝上的塵埃和微生物污染操作環(huán)境，應(yīng)在指定地點除去外包裝，對于能除去外包裝的物料，應(yīng)除去表面塵埃擦拭干凈后才能進入生產(chǎn)區(qū)，外包裝材料未徹底清潔前不得進人本區(qū)域。

(2)區(qū)域內(nèi)的控制應(yīng)符合《獸藥GMP》的規(guī)定。

質(zhì)控部門要指定專人定期檢查本區(qū)工藝衛(wèi)生及潔凈度。檢查后記錄檢查結(jié)果。

三、潔凈度級別為萬級、百級區(qū)域

(1)除應(yīng)符合一般生產(chǎn)區(qū)和30萬級反10萬級區(qū)域所規(guī)定的要求外，還必須嚴格執(zhí)行潔凈區(qū)管理制度；

(2)菌落測試每班一次，按要求進行；

(3)需要進人潔凈室的原輔料，除去外包裝后，還應(yīng)對直接接觸藥物的包裝材料容器按工藝要求進行清洗、滅菌并記錄；

（4）更換品種時，必須交頂棚、墻面、地板用消毒劑擦拭干凈。接觸藥物的容器、器件洗滌干凈后滅菌。工具、臺板用無菌水沖洗后，再用消毒劑擦拭；

（5）潔凈室不得安排三班生產(chǎn)，每天必須有足夠時間用于消毒。更換品種時也必須至少有6小時的間歇。

區(qū)域清潔工作內(nèi)容參見表6—1。

四、潔凈生產(chǎn)區(qū)消毒

潔凈廠房應(yīng)定期消毒。使用的消毒劑不得對設(shè)備、原料、包裝材料、成品等產(chǎn)生污染。消毒劑應(yīng)輪換使用，防止產(chǎn)生微生物耐藥菌株。

為了保證藥品的生產(chǎn)、加工的潔凈廠房的衛(wèi)生狀況始終符合《獸藥GMP》的要求，必須建立—個適用于潔凈廠房的消毒(滅菌)規(guī)程。消毒(滅菌)目的是殺滅微生物，以使?jié)崈魪S房能夠保持符合各個潔凈級別要求的狀態(tài)。

1．潔凈廠房消毒(滅菌)規(guī)程??應(yīng)至少規(guī)定以下內(nèi)容：

(1)消毒(滅菌)的范圍。

(2)消毒(滅菌)的間隔時間與頻率。

(3)消毒(滅菌)方法。

(4)使用的消毒劑。

(5)消毒劑的配制。

(6)每次消毒(滅菌)所花費的時間。

為了防止消毒劑以及消毒過程本身對設(shè)備、原料、包裝材料、成品等產(chǎn)生污染，消毒工作—般在生產(chǎn)完成后進行。為了防止微生物耐藥菌株的產(chǎn)生，消毒劑要輪換使用，要規(guī)定輪換的周期、頻率。

2．消毒方法種類??獸藥生產(chǎn)的潔凈室與其他工業(yè)潔凈室有所不同，特別是無菌生產(chǎn)，不僅要控制空氣中一般的懸浮狀態(tài)的氣溶粒子，還要控制微生物數(shù)，即提供“無菌”環(huán)境(無菌室)。

獸藥生產(chǎn)上獲得無菌空氣的方法大致可以分為兩大類：

(1)除菌。利用過濾介質(zhì)(如各類空氣過濾器、高效過濾器)或靜電除塵法將空氣中塵埃、雜菌予以捕集截留。

在生產(chǎn)中應(yīng)用的除菌方法往往不是單一的，經(jīng)常采用過濾與滅菌兩種方法的結(jié)合。對于流動的空氣(如空凋凈化系統(tǒng))常采用過濾介質(zhì)除塵，而對靜止環(huán)境內(nèi)的空氣，常采用滅菌法用于無菌室、培養(yǎng)室、傳遞窗、衣服等的滅菌。

(2)消毒。常見的消毒滅菌法有紫外燈照射、臭氧、過氧乙酸、甲醛、環(huán)氧乙烷等氣體熏蒸、消毒劑噴灑等。

A燈消毒滅菌：紫外線滅菌燈，它主要用在潔凈工作臺、層流罩、物料傳遞窗、風(fēng)淋室等。

B毒劑消毒：潔凈室的墻面、天花板、門、窗、機器設(shè)備、儀器、操作臺、車、桌、椅等表面以及人體雙手（手套），應(yīng)定期清潔并用消毒劑噴灑。

無菌室用的消毒劑必須在層流工作臺中，用0.22微米的濾膜過濾后方可使用。消毒(滅菌)過程要進行記錄，記錄應(yīng)歸入批生產(chǎn)記錄中，消毒(滅菌)記錄應(yīng)包括：消毒(滅菌)的過程、消毒(滅菌)后的情況、消毒(滅菌)的時間和消毒(滅菌)執(zhí)行人等。

五、倉庫區(qū)衛(wèi)生管理

(1)庫房內(nèi)各類原輔材料及成品要按規(guī)定的區(qū)域存放，應(yīng)做到區(qū)域劃分明確、隔斷界線清楚，存、取貨走道暢通、物料標識明確并留有消防通道。

(2)庫房內(nèi)貨架、墊板必須擺放整齊，離地30cm、離墻50cm，擺放方陣要便于吸塵和清潔。

(3)同一物料箱應(yīng)在堆碼極限高度要求范圍內(nèi)等高堆放，力求整齊，整潔，方便收發(fā)，便于整頓。

(4)庫內(nèi)不得存有異物，地面每日清掃，垃圾隨有隨除并置于垃圾存放點。

(5)每周做一次吸塵清掃工作，對墻面，頂棚，屋角要重點清潔，不得有蜘蛛網(wǎng)存在。門窗內(nèi)外要徹底清擦。門窗內(nèi)以洗凈手指抹過不留灰塵為合格。

(6)庫房內(nèi)隨時殺滅進人庫房區(qū)的昆蟲和小動物。

(7)所有門窗頂棚的木結(jié)構(gòu)部分如有腐朽立即修理。

(8)領(lǐng)料、送料人員進入庫區(qū)時，衣、鞋必須整潔，必須在庫房門外凈鞋設(shè)施上除凈

鞋底的泥土。

(9)進庫貨箱必須嚴格檢查有無污損，如有，必須待污物清除而不損傷外包裝的情況下才可收入庫內(nèi)。

(10)庫房重地，嚴禁煙火。除在拿取方便的位置放置消防器材外，庫內(nèi)不得有任何雜物。

(11)庫區(qū)應(yīng)通風(fēng)良好，控制溫度、濕度、防潮、防霉，通風(fēng)窗口應(yīng)安紗窗以防蚊蠅進入。大風(fēng)大雨應(yīng)關(guān)窗關(guān)門，防止風(fēng)夾帶塵沙進入庫區(qū)，防止雨浸濕、污染場地和物料。

(12)庫房外的道路(至生產(chǎn)廠房綠化地外沿)散水、明溝為庫房清潔區(qū)，清掃按廠區(qū)清潔管理規(guī)定。

六、檢驗室衛(wèi)生管理

(1)檢驗室應(yīng)嚴格保持清潔整齊。根據(jù)各室個同的滅菌制度滅菌消毒，作好滅菌記錄。

(2)檢驗室所用的儀器、儀表、取樣工具應(yīng)按使用說明規(guī)定制定清潔周期并嚴格執(zhí)行，作好清洗記錄。

(3)檢驗室工作臺，藥品架應(yīng)每天擦拭保持清潔，應(yīng)根據(jù)各室的特殊性采用清洗劑清拭。

(4)檢驗室每天工作完畢，實驗器具清洗干凈后歸復(fù)原位，將室內(nèi)整理清潔，清掃。

(5)每月對檢驗室進行一次墻面、室頂、屋角、包括走道、門窗、燈板吸塵，門窗和燈板應(yīng)每周清擦一次(無菌室按無菌室制度辦理)。

(6)所有盛裝器皿、容器必須擺放整齊。表面擦拭清潔，內(nèi)外表面按清洗制度清洗。

(7)檢驗室設(shè)備(箱式電爐，電子交流穩(wěn)壓器)裝置(電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱、電熱恒溫培養(yǎng)箱)應(yīng)保持外表清潔。

(8)檢驗室人員按規(guī)定穿戴好工作帽服，工作帽服應(yīng)定期清洗，必要時隨時清洗。

(9)檢驗室內(nèi)清洗水槽、龍頭、水管每日衛(wèi)生工作完畢應(yīng)用潔凈劑洗干凈。

(10)檢驗室產(chǎn)生的“三廢”物質(zhì)，應(yīng)按環(huán)保要求進行處理后排放。

(11)檢驗室禁止吸煙、吃食物。

第三節(jié)??原輔材料衛(wèi)生

原捕材料進入生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生：

(1)從庫房領(lǐng)出的原輔料包裝應(yīng)無塵泥污染，無蟲叮鼠咬，無污染痕印、密封完整包裝完好才得搬運至原輔料脫包間。

(2)原輔料脫外包裝后裝入從傳遞柜送出的料箱(料箱平時放在原捕料暫存間)，裝好料后附原輔料傳遞卡。打開待遞柜外門，送入傳遞柜后，關(guān)上傳遞柜外門，通知原輔料暫存間工作人員。

(3)原輔料暫存間工作人員，打開傳遞柜內(nèi)門將原輔料接進后關(guān)閉傳遞柜內(nèi)門核對運料卡片，與內(nèi)包裝說明完全符合并點清數(shù)量后放入原輔料暫存間待用。內(nèi)包裝要用75％乙醇擦拭消毒。

(4)進入無菌分裝間的原料內(nèi)包裝要在裝有紫外燈的傳遞窗中消毒30min。

(5)不合格的原輔料及生產(chǎn)中出現(xiàn)的廢品按原輔料入場的反順序運出處理。

進入不同潔凈級別的物料特別是對生產(chǎn)環(huán)境極易造成污染的物料，必要時要設(shè)置專用出入口，潔凈廠房內(nèi)的物料傳遞路線要盡量短。人員和物料進入潔凈廠房要有各自的凈化用室和設(shè)施。凈化用室的設(shè)施要求應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)的潔凈級別相適應(yīng)。

物料的緩沖室應(yīng)能對物料作消毒或清潔工作。進入有潔凈度要求的生產(chǎn)區(qū)的物料要進行清潔。對于進入無菌區(qū)的物料。均需要經(jīng)過清潔和雙扉滅菌器消毒，根據(jù)物料的性質(zhì)而決定采用紫外滅菌器或高壓滅菌器。

第四節(jié)設(shè)備衛(wèi)生

生產(chǎn)操作所使用的特別是直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備、工具、容器、管道以及照明器具的定期清潔與保養(yǎng)是十分重要的。

為了保證在生產(chǎn)中所使用的設(shè)備、工具、容器、管道及照明器具的清潔與正常運轉(zhuǎn)，必須制定清潔保養(yǎng)制度和清潔規(guī)程。清潔制度與清潔規(guī)程應(yīng)與生產(chǎn)的要求相適應(yīng)。如對最終不可滅菌的注射劑的生產(chǎn)，與其有關(guān)的設(shè)備和與藥品接觸部分和所使用的容器應(yīng)達到無菌的要求。

對所有的生產(chǎn)設(shè)備要制定固定的清潔周期。這種周期要綜合考慮設(shè)備所使用的材料、生產(chǎn)過程中的藥物性質(zhì)等因素，清潔方法與清潔程度通過驗證以證明沒有殘留藥物和殘留清潔劑。

在生產(chǎn)中每批獸藥生產(chǎn)之間將生產(chǎn)用設(shè)備、容器、工具部分或全部拆卸以進行全面清潔。這種清潔的時間間隔要由產(chǎn)品的性質(zhì)而定。青霉素分裝等無菌制劑所使用的設(shè)備、容器、工具及照明設(shè)備，要求每批之間均作這種全面的清潔和保養(yǎng)。

最理想的清潔保養(yǎng)方法是將設(shè)備、容器、工具移至專門用于清潔、保養(yǎng)的區(qū)域，按清潔規(guī)程對其進行清潔與保養(yǎng)。如為不可移動的設(shè)備、容器，則要考慮部分拆卸、移動，以清則除去可能的廢物。生產(chǎn)中一些常用的設(shè)備、容器，如配料罐、混合機、灌封(裝)機，因體積大，重量重而較難拆卸，這就要求制定更為嚴格的清潔制度和清潔規(guī)積，制定清潔周期和所要求的清潔程度。

生產(chǎn)設(shè)備還包括輸送物料的管道、泵等。要求輸送管道沒有死角、無水平的管道。此外管道、泵、貯罐等設(shè)備的材質(zhì)也很重要，一定要使用光滑、無粒子脫落、不與介質(zhì)反應(yīng)的材料。泵也是藥品生產(chǎn)中經(jīng)常的設(shè)備，生產(chǎn)過程中所使用的泵均應(yīng)是可清潔的。凡是與產(chǎn)品接觸的泵，特別是用于輸送液體的泵，一般均應(yīng)是可拆卸的離心泵。與產(chǎn)品接觸的管道均應(yīng)是易于拆卸，以便清潔。拆開的泵可以用清潔劑進行清潔，管道最好用熱水和蒸汽進行處理。

附：

第五節(jié)??清潔規(guī)程

為了便于對廠房和設(shè)備、容器、工具、照明器具體實施清潔規(guī)程，在制定清潔規(guī)程時要詳細規(guī)定以下的內(nèi)容：

??? (1)清潔的對象或范圍。

(2)清潔方法(直接接觸生產(chǎn)工藝的設(shè)備、容器、管道的清潔方法應(yīng)先驗證）。

(3)清潔程序。

(4)間隔時間(清潔頻率和周期)。

(5)清潔用的設(shè)備。

(6)使用的清潔劑或消毒劑及配制方法。

(7)清潔工具的清洗方法和存放地點。

(8)清潔程度和效果的評價。

(9)清潔工作操作記錄及操作日期、操作人簽名。

無菌產(chǎn)品所使用的設(shè)備、容器、工具的清潔與保養(yǎng)的制度和規(guī)程所要求的內(nèi)容較其他產(chǎn)品所使用的設(shè)備、容器、工具的清潔要求更為嚴格、更為重要，特別是最終不可滅菌的產(chǎn)品所使用的設(shè)備、容器、工具除了要按要求清潔外，還要保證清沽后的保存中保持無菌。應(yīng)在常規(guī)的清潔規(guī)程上增加以下的內(nèi)容：

(1)所有盛放無菌產(chǎn)品的容器必須無菌，而且注明滅菌日期；

(2)所有與藥物接觸的設(shè)備部件、容器、工具必須無菌，而且注明滅菌日期；

(3)滅菌后的設(shè)備部件、容器、工具應(yīng)在規(guī)定的時間內(nèi)使用；

(4)即使是同一產(chǎn)品的連續(xù)二批之間，也必須更換滅菌設(shè)備、容器、工具。

凡是需要清潔的廠房、車間、崗位、設(shè)備、容器等均應(yīng)有狀態(tài)標志，如“待清潔”、

“已清潔”。

附：

(二)清潔工具

對清潔設(shè)備與工具的基本要求主要是：

(1)使用不脫落纖維和微粒的材料，或盡量使用一次性的材料，并易于清洗、消毒和干燥。

(2)無菌區(qū)的清潔設(shè)備與工具不得選用易于生長微生物的材料。

(3)各衛(wèi)生區(qū)域的清潔工具不得混用，應(yīng)在每一衛(wèi)生區(qū)域設(shè)置專門的清潔工具貯存室，有明顯標記，室內(nèi)應(yīng)有通風(fēng)及其他相適應(yīng)的設(shè)施。

第六節(jié)??人員衛(wèi)生要求

生產(chǎn)企業(yè)必須重視對全體職工的清潔衛(wèi)生教育和培訓(xùn)。

人員衛(wèi)生要求至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1．一般生產(chǎn)區(qū)

(1)生產(chǎn)員至少每年體檢一次，建立健康檔案，檢查內(nèi)容參照人員體檢表。

(2)患有傳染病、隱性傳染病、精神病者不得從事獸藥生產(chǎn)工作。

(3)操作人員的手不得直接接觸起始原料、一級包裝材料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品。

(4)生產(chǎn)者要經(jīng)常洗澡、理發(fā)、副胡須、修剪批甲、換洗衣服、保持個人清潔。

2．潔凈度10萬級及30萬級區(qū)域

(1)除應(yīng)符合一般生產(chǎn)區(qū)的要求外，帶菌皮膚病(如皮癬、灰指甲等)以及其他有可染影響獸藥質(zhì)量的人，不得從事直接接觸獸藥的生產(chǎn)。

(2)直接接觸獸藥工序的操作人員，不得化妝、佩帶飾物與手表。按規(guī)定洗手、更衣，戴帽應(yīng)不露頭發(fā)。工作衣帽鞋等不得穿離本區(qū)域。

(3)出入本區(qū)域的人員凈化程序見第三章圖3－2.

3．潔凈度百級、萬級區(qū)域

(1)除應(yīng)符合上述兩個區(qū)域的要求外，操作人員皮膚不得有外傷、炎癥、瘙癢。保持每天更換無菌內(nèi)、外衣。

(2)本區(qū)域操作人員宜戴無菌手套或每半小時消毒一次手。

(3)出入本區(qū)的人員凈化程序見第三章圖3－3.

第七節(jié)??潔凈生產(chǎn)區(qū)工作服的要求和管理

??一、工作服裝(包括帽子、手套、口罩)材質(zhì)要求

? (1)發(fā)塵量小，不易發(fā)生纖維剝落、斷處現(xiàn)象。

(2)不易產(chǎn)生靜電，不易黏附粒子。

(3)耐有機溶媒、耐清洗、耐蒸汽滅菌。

(4)洗滌后不易皺能保持平直。

(5)透明度低、柔軟、穿著舒適，不妨跟動作。

(6)不發(fā)霉。

二、服裝標準

備區(qū)域工作服式樣標準應(yīng)按不同潔凈要求明顯區(qū)分，不能混用。質(zhì)量人員、操作人員及非生產(chǎn)區(qū)人員的服裝宜有區(qū)別。服裝標準見表6—2。

三、服裝更換次數(shù)

一般生產(chǎn)區(qū)工作服至少每周洗滌2次。潔凈度10萬級及30萬級區(qū)域每2天洗一次。

潔海度百級、萬級區(qū)每班換洗。

四、服裝的洗滌

(1)洗滌前要檢查工作服磨損、破損情況，按需要進行修補、更換。接觸有毒有害藥物的工作服，在洗滌前要進行妥善處理(如先消毒滅活)，以保證安全。

(2)洗滌、干燥和包裝工作服的房間也有控制潔凈度的要求。原則上要與使用工作服的潔凈室潔凈度相一致，至少是干燥后的整理、包裝室要做到。

(3)干燥后的滅菌服裝，逐件配套裝人滅菌袋中集中滅菌。滅菌后存放時間超過2天時，使用前要重新滅菌。

(4)非無菌工作服干燥后要放人潔凈的塑料袋里保存。

五、服裝的保管和發(fā)放

（1）工作服保管室潔凈度宜與使用工作服的潔凈室潔凈度相一致。

（2）工作服由保管員或指定專人發(fā)放。

（3）工作服使用前要檢查工作服是否符合要求，發(fā)現(xiàn)污染或破損應(yīng)及時報告并更換。

（4）工作服應(yīng)編號，做到專人專用。

第八節(jié)??潔凈區(qū)工作規(guī)則

????工作服的防護效果除了與工作服的質(zhì)量、穿戴方式等有關(guān)系外，還取決于操作人員的操作方式和自我約束。潔凈區(qū)內(nèi)的操作人員的動作應(yīng)盡量緩慢，避免劇烈動作。

????除了操作人員外，其他人員如：參觀人員、上級檢查人員、企業(yè)的管理人員等都不得進入潔凈區(qū)域，只允許在參觀走廊進行參觀、檢查工作。生產(chǎn)使用的物料應(yīng)按其清潔規(guī)程進行清潔后方可進人沽凈區(qū)。

潔凈區(qū)的門應(yīng)關(guān)緊，人員進出次數(shù)應(yīng)盡可能減少，潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)安裝內(nèi)部電話，避免增加潔凈區(qū)門的開關(guān)次數(shù)，保持潔凈區(qū)的風(fēng)量、風(fēng)速、風(fēng)型和風(fēng)壓。

在無菌區(qū)，操作人員應(yīng)受更多的自我約束。例如操作人員正戴著無菌手套，就不能破壞它的無菌狀態(tài)。開門時，應(yīng)用肘部而不是用抓門把手的方法，不要碰門罩或帽子，不要拾地上的東西，開始工作前和碰了未消毒的東西后均要以消毒劑擦洗。此外，每次休息或手套碰破或臟污時要更換手套。

每次休息時或間隔一定時間就要更換一次口罩。

無菌區(qū)的操作人員應(yīng)盡量減少上廁所的次數(shù)，如確有必要上廁所時，應(yīng)脫去無菌服、換鞋。上完廁所后，則應(yīng)徹底洗手、消毒，然后技正確方法穿無菌服，但要戴新口罩和新手套。

 

 

 

第七章????驗證

概述

????驗證系指：“能證實任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。”

????驗證一詞最早是20世紀70年代在制藥業(yè)出現(xiàn)并被一些國家引入GMP之中，現(xiàn)在驗證已成為GMP的一個不可缺少的部分。在國外及制藥業(yè)早已得到廣泛的應(yīng)用，現(xiàn)在驗證巳發(fā)展到可以對已通過無菌驗證的產(chǎn)品，無須進行最終產(chǎn)品無菌測試，只需符合規(guī)定的滅菌參數(shù)，成品即可放行。但在我國獸藥行業(yè)中，驗證對許多人還是一個較新的概念，驗證工作在很多生產(chǎn)企業(yè)還剛剛起步，做得較少，是一個十分薄弱的環(huán)節(jié)。但是驗證慨念一經(jīng)引入，便要求各GMP生產(chǎn)企業(yè)必須做到。

隨著人們對獸藥生產(chǎn)及質(zhì)量保證手段的認識和理解的逐步深入，使獸藥GMP朝著“治本”的方向進一步深化，而“驗證”概念的形成和發(fā)展正是質(zhì)量管理朝著“治本”方向發(fā)展的必要條件。驗證概念的引入，使GMP質(zhì)量管理的立足點，從質(zhì)量檢驗轉(zhuǎn)移至質(zhì)量保證，也是與其他質(zhì)量管理的理論和形式最本質(zhì)的區(qū)別。由于需驗證對象的廣泛性，驗證工作的重復(fù)性，驗證內(nèi)容不斷深入及驗證技術(shù)的不斷發(fā)展，驗證使GMP活動充滿了向上的活力和富有極大的挑戰(zhàn)性，所以我們可以理解驗證是獸藥GMP的“靈魂”?！东F藥GMP》第七章整篇幅對驗證的要求進行了闡述：

——對廠房、設(shè)施及設(shè)備應(yīng)進行安裝確認、運行確認、性能確認，模擬生產(chǎn)驗證和產(chǎn)品驗證及儀器儀表的校驗。

——產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗證方案進行驗證。當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法，主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備或主要生產(chǎn)介質(zhì)等發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進行再驗證。

驗讓既是用試驗來證實設(shè)計的過程，也是將設(shè)計的設(shè)想變成現(xiàn)實的過程。驗證的結(jié)果往往會導(dǎo)致設(shè)計的修改，工藝條件的變更以及各種規(guī)程的制定或完善。

生產(chǎn)過程應(yīng)是執(zhí)行各種標準和規(guī)程的過程，同時也可以看做是驗證過程的延續(xù)。這一過程在常規(guī)監(jiān)控下進行，任何偏差都應(yīng)記錄在案，供以后的再驗證使用。

設(shè)備更新，工藝條件的改變，機器設(shè)備經(jīng)過長期運行后性能的變化可能會導(dǎo)致已驗證過的狀態(tài)發(fā)生漂移。這些改變可以通過再驗證來建立新的已驗證狀態(tài)。再驗證的結(jié)果常常導(dǎo)致有關(guān)規(guī)程的修改、標淮的完善，使企業(yè)質(zhì)量保證落到實處，保持高水平的GMP管理。

第一節(jié)??驗證的分類及其適用的對象

????驗證是一項較復(fù)雜的工作，分類的方法亦較繁多，而且不同的企業(yè)，不同的地區(qū)或國家有不同的分類方法，但目的只有一個，即對預(yù)定的方案進行驗證，以確保達到預(yù)期的結(jié)果或目的。

????一、常見驗證的分類

（一）常見的按照產(chǎn)品和工藝的要求以及設(shè)備的變更、工藝修改等驗證的特點分類

驗證的方式可以分為四種類型：前驗證、同步驗證、回顧驗證及再驗證。

1．前驗證??前驗證是正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動，是指新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。這一方式通常用于產(chǎn)品質(zhì)量有特殊要求，但歷史資料不足，難以進行回顧性驗證，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保生產(chǎn)工藝或過程的重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量。例如，無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中滅菌工藝的驗證，新思、新型設(shè)備及其生產(chǎn)工藝的引入前的驗證等采用前驗證來考查其重現(xiàn)性及可靠性”。

2．同步驗證??同步驗證是指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證，用實際運行中獲得的數(shù)據(jù)作為文件的依據(jù)，以證明該工藝能達到預(yù)期要求。采用這種驗證方式的條件是：

(1)有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分。

(2)有經(jīng)過驗證的檢驗方法，其靈敏度及選擇性等都較好。

(3)對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當?shù)慕?jīng)驗及把握。

由于同步驗證與生產(chǎn)同時進行，因此該驗證方式可能帶來產(chǎn)品質(zhì)量方面的風(fēng)險，應(yīng)慎用。

3．回顧性驗證??回顧性驗證系指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。必須具備以下條件方可應(yīng)用：

(1)至少有6批符合要求的數(shù)據(jù)，有20批以上的數(shù)據(jù)更好。

(2)檢驗方法已經(jīng)過驗證，檢驗的結(jié)果可以用數(shù)值表示，可以進行統(tǒng)計分析。

(3)批記錄符合獸藥GMP要求，記錄中有明確的工藝條件，且有關(guān)于偏差的分析說明。

(4)有關(guān)的工藝變量是標準化的，并一直處于控制狀態(tài)，如原料標準、潔凈區(qū)的級別、分析方法、微生物控制等。

(5)這種方式通常用于非無菌產(chǎn)品的工藝驗證，以積累的生產(chǎn)、檢驗和其他有關(guān)歷史資料為依據(jù)，回顧、分析工藝控制的全過程，證實其控制條件的有效件。

4．再驗證??再驗證系指對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過后的生產(chǎn)工藝，關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料在生產(chǎn)一定周期后進行的重復(fù)驗證，在下列情況需進行再驗證：

(1)關(guān)鍵設(shè)備大修或更換及程控設(shè)備在預(yù)定生產(chǎn)一定周期后。

(2)批量數(shù)量級的變更。

(3)趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差。

(4)當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備或主要生產(chǎn)介質(zhì)發(fā)生改變時。

各生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品及工藝的特點制定再驗證的周期，一般不宜超過2年。即使在設(shè)備及規(guī)程沒有任何變更的情況下，也要求定期進行再驗證。如產(chǎn)品的滅菌設(shè)備，在正常的情況下須每年作1次再驗證，又如培養(yǎng)基模擬分裝試驗每年至少2次。

(二）按驗證方案的性質(zhì)與階段分類

大致可分為兩種類型，即安裝確認/運行確認和工藝/產(chǎn)品驗證。

l．安裝確認與運行確認階段??在此階段一切儀器，設(shè)備與檢測設(shè)施應(yīng)已經(jīng)校正。安裝確認讓證主要安裝是遵守設(shè)計要求的，運行確認證實每個裝置能按預(yù)定要求操作。

(1)安裝確認。安裝確認是對供應(yīng)商所提供的技術(shù)資料的核查，設(shè)備、備品備件的檢查驗收以及設(shè)備的安裝檢查，以確認其是否符合獸藥GMP、廠商的標準及企業(yè)特定技術(shù)要求的一系列活動。

安裝確認應(yīng)做好兩個方面的工作：

①技術(shù)資料的文件化歸檔。由有關(guān)人員檢查審核供應(yīng)商提供的圖紙、設(shè)備清單、各類證書、說明書或手冊，統(tǒng)一編號歸檔，同時確認其準確性和實用性、并按備品備件清單檢查實物，清點入庫，將清單編號存檔。

②安裝檢查。由專人根據(jù)工藝流程，安裝圖紙檢查實際安裝情況，發(fā)現(xiàn)不一致的地方直接在圖紙上作醒目的紅色標記、簽字并注明日期，并將偏差情況直接記錄在偏差與漏項清單上：

(2)運行確認。運行確認是指通過按草擬的標準操作程序（SOP）進行單機或系統(tǒng)的運行試驗，借以證實設(shè)備在規(guī)定范圍內(nèi)能否正常運行，各項技術(shù)參數(shù)能否達到設(shè)定要求的一系列活動。

在運行確認的過程中需考慮設(shè)備運行的各項參數(shù)是否穩(wěn)定，各步作業(yè)功能說明書中規(guī)定的標準是否一致，儀表是否可靠，運行中安全性是否有保證等因素，同時也應(yīng)全面考慮草似的標準操作程序是否適用，必要時應(yīng)作出相應(yīng)的補充與修改。要求供應(yīng)商在此階段對使用者進行操作、維修保養(yǎng)等培訓(xùn)。

安裝確認與運行確認—般可以由設(shè)備供應(yīng)商與使用單價共同完成：

2．工藝/產(chǎn)品驗證階段??到此階段真正意義的驗證才算開始，此前一般只使用確認一詞，有些企業(yè)將這項工作內(nèi)容作為安裝確認運行確認的后階段來處理，有些企業(yè)則將把它單獨列出，這取決于制定驗證方案時工作分工的不同罷了。一般建議與安裝確認/運行確認分開進行。

(1)性能確認/模擬生產(chǎn)。性能確認處為了證明設(shè)備，系統(tǒng)是否達到設(shè)計標準和獸藥GMP要求而進行的系統(tǒng)性檢查和試驗。就設(shè)備而言，系指系統(tǒng)的聯(lián)動試車運行，以考察設(shè)備運行的可靠性，主要運行參數(shù)的穩(wěn)定性和運行結(jié)果的重現(xiàn)性；就工藝而言，常指模擬生產(chǎn)。

模擬生產(chǎn)時，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點設(shè)計工藝運行條件，一般情況下，所用的原料可用替代品代替，如用空白顆粒進行片劑模擬生產(chǎn)，用水代替藥液進行輸液的模擬生產(chǎn)。通過模擬生產(chǎn)確認設(shè)備在準生產(chǎn)條件下與工藝要求的一致性及其性能的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性。模擬生產(chǎn)一般應(yīng)重復(fù)3次，對于比較簡單、運行較為穩(wěn)定的設(shè)備也可直接采用產(chǎn)品進行驗證。

驗證的數(shù)據(jù)和結(jié)果應(yīng)詳細記錄存檔備查。

（2）工藝驗證/產(chǎn)品驗證。工藝驗證/產(chǎn)品驗證是保證生產(chǎn)過程中工藝過程的重現(xiàn)性和產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的關(guān)鍵手段。不同劑型、不同品種都有其特殊的質(zhì)量特性和工藝要求，其質(zhì)量影響因素也各不相同。所以應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的劑型、工藝要求確定工藝驗證的項目，采用科學(xué)的切合實際的驗證方法，制定合理的驗證合格標準進行驗證。

二、獸藥GMP對驗證對象的要求

獸藥GMP要求驗證的對象主要包括：廠房與設(shè)施的驗證、設(shè)備驗證、檢驗計量的驗證、清潔驗證、制劑生產(chǎn)的驗證、原料藥生產(chǎn)的驗證及計算機驗證。具體的驗證內(nèi)容將在以下各節(jié)中進行詳細記述。

第二節(jié)驗證的程序

無論任何企業(yè)，任何獸藥GMP相關(guān)設(shè)施、設(shè)備，任何劑型、任何品種的任何驗證，其基本程序都有是相同的。即：建立驗證小組、制定驗證計劃、制定驗證方案、組織實施、審批驗證報告、驗證文件歸檔。

一、建立驗證小組

根據(jù)不同的驗證對象，分別建立由各有關(guān)部門組成的驗證小組，驗證小組由企業(yè)驗證總負責(zé)人，即主管驗證工作的企業(yè)負責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)：

1．??機構(gòu)與職責(zé)??企業(yè)可設(shè)一個常設(shè)職能部門來負責(zé)驗證管理，其主要職責(zé)有：

1)????????負責(zé)驗證管理的日常工作。

2)????????制訂及修訂驗證規(guī)程。

3)????????年度計劃的制訂及監(jiān)督。

4)????????驗證方案起草或協(xié)調(diào)。

5)????????驗證工作的協(xié)調(diào)。

6)????????驗證文件管理。

常設(shè)的驗證職能部門已能夠適應(yīng)一般正常運行的獸藥廠對驗證的需要，如果是建立一個全新的綜合性制劑廠，或一個大的技改項目，有大量的前驗證工作臺需要在短時間內(nèi)完成，驗證工作的開展不定期需要采取一種特殊的形式，即臨時“驗證領(lǐng)導(dǎo)小組”，其中可能包括設(shè)計單位或咨詢(顧問)單位。

對于管理基礎(chǔ)較好，生產(chǎn)非無菌產(chǎn)品的獸藥廠來說，可采用兼職機構(gòu)的辦法也是可以

接受的。通常這類工廠能進行的大量驗證工作是回顧性驗證，故可由質(zhì)量管理部門來承擔(dān)

驗證的責(zé)任，作為他們正常生產(chǎn)時的一項重要工作內(nèi)容。

2．驗證中工廠各部門的職責(zé)

(1)質(zhì)景管理部門職責(zé)：審閱和批準驗證方案、檢驗方法驗證、取樣、檢驗、環(huán)境監(jiān)測、報告、結(jié)果評價及對供應(yīng)商的確認。

(2)生產(chǎn)部門的職責(zé)：參與驗證方案的制訂，實施驗證，同時培訓(xùn)、考核人員，起草生產(chǎn)有關(guān)規(guī)程，收集驗證資料、數(shù)據(jù)會簽驗證報告。

(3)工程部門的職責(zé)：設(shè)備及公用工程系統(tǒng)的預(yù)確認，制定設(shè)備公用工程系統(tǒng)驗證的標準、限度、能力和維護保養(yǎng)要求，培訓(xùn)操作人員，安裝及驗證中提供技術(shù)服務(wù)。

(4)開發(fā)部門的職責(zé)：確定新產(chǎn)品的驗證工藝條件、標準、限度及檢驗方法，起草新產(chǎn)品、新工藝的驗證方案。

(5)物料部門的職責(zé)：物料驗證，供應(yīng)符合要求的物料。

二、制定驗證計劃

1．驗證總計劃??驗證總計劃是一個內(nèi)部批準的文件。它用簡潔明確的文字描述在一個工廠內(nèi)如何完成各種驗證及驗證的策略，事實上驗證總計劃就是整個驗證過程的SOP，同時也包括控制驗證狀態(tài)的不間斷的計劃。

一個良好的驗證總計劃可以給官方檢查人員或驗證小組的組員有關(guān)工廠驗證的一個完整藍圖。

任何一個獸藥生產(chǎn)企業(yè)必須行一個能夠滿足獸藥GMP要求的驗證總計劃，它至少包括：

(1)驗證的范圍和界限，即哪些需要驗證，及驗證的主要內(nèi)容。

(2)驗證合格的標準，即獸藥GMP和其他法規(guī)的要求以及企業(yè)產(chǎn)品及工藝特殊要求。

(3)組織機構(gòu)及其職責(zé)，其中包括驗證文件的批準及其變更的控制。

(4)驗證進度計劃，其中包括現(xiàn)有需驗證產(chǎn)品、工藝、系統(tǒng)及分析方法等的清單，還需有一個計劃驗證項目、及何時完成各驗證的摘要。

所有驗證必須按驗證總計劃進行，至少每2年重新審閱、更新并批準一次新的驗證總計劃的要求對個別驗證項目制訂驗證計劃。

2．驗證子計劃??驗證子計劃是相對于驗證總計劃而言的，企業(yè)可以根據(jù)驗證總計劃的要求對個別驗證項目制訂驗證子計劃。

驗證子計劃至少包括：

(1)簡介：概述該驗證項目的內(nèi)容及范圍。

(2)背景：對待驗證的工藝或系統(tǒng)進行描述。

(3)目的：闡述該驗證項的所要達到的總體驗證要求，如獸藥GMP要求，設(shè)備的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、功能、安裝、性能等應(yīng)達到的各種要求。

(4)驗證有關(guān)人員及其職責(zé)。

(5)驗證的進度計劃及再驗證的周期。

三、制定驗證方案

驗認方案是實施驗證工作的依據(jù)，必須認真對待。驗證方案的制定通常有兩種方式，

一是外單位提供草案，本廠會簽，這種方式多為新建項目或大的改造項目，這些項目的驗

證方案通常由設(shè)計單位或委托咨詢單位提供。另一種方式則是由本廠某部門起草，由質(zhì)量

管理部門及其他有關(guān)部門會簽。

驗證方案根據(jù)性質(zhì)，可大致分為以下兩種類型：

1．安裝確認和運行確認方案??該方案一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：

(1)驗證目的。

(2)對驗證項目各組成部分的概述。

(3)驗證項目范圍。

(4)要求收集的數(shù)據(jù)，實施驗證人員需要注意的事項及簽字。

(5)驗證參與人員的職責(zé)。

(6)操作說明及有關(guān)資料的檢查。

(7)圖紙資料的檢查。

(8)驗證項目組成部分的檢查。

(9)公用系統(tǒng)的檢查。

(10)儀器、計量器具校驗檢查。

(11)儀器、計量器具的校驗。

(12)運行確認的試驗運行檢查。

(13)有關(guān)操作規(guī)程的檢查。

(14)操作人員的培訓(xùn)檢查。

(15)附錄。

(16)對驗證項目最后的評定。

2．工藝過程驗證和產(chǎn)品驗證方案該方案一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：

(1)驗證目的。

(2)概述驗證方案。

(3)驗證范圍。

(4)實施驗證人員的職責(zé)。

(5)驗證的具體內(nèi)容。

(6)有關(guān)的參考圖紙、資料。

(7)產(chǎn)品配方。

(8)生產(chǎn)過程控制方案。

(9)采樣記錄。

2．??驗證方案格式示例??見表7—1。

四、驗證的組織實施

驗證方案批準后，由驗證小組組織各個職能部門共同參與實施。

實施過程可按安裝確認、運行確認、性能確認、工藝驗證、產(chǎn)品驗證等階段進行，并做好各階段報告的起草。驗證小組負責(zé)收集、整理驗證的記錄與數(shù)據(jù)后，起草階段性和最終結(jié)論文件，上報驗證總負責(zé)人審批。

五、驗證報告及其審批

驗證報告是驗證工作的總結(jié)。為了便于以后的驗證管理或供新的技改項目參考，應(yīng)以一個簡要的技術(shù)報告的形式來匯總驗證的結(jié)果，并根據(jù)驗證的最終結(jié)果做出結(jié)論。驗證報告應(yīng)提出再驗證時間的建議。在準備驗證報告時，應(yīng)當按照驗證方案的內(nèi)容認真加以核對和審查：

(1)檢查主要的驗證試驗是否按計劃完成。

(2)檢查驗證方案在實施過程中有否修改，修改理由是否明確并有批準手續(xù)。

(3)重要試驗結(jié)果的記錄是否完整。

(4)驗證結(jié)果是否符合設(shè)定的標準，對偏離標準的結(jié)果是否做過調(diào)查，是否有適當?shù)?/p>

解釋并獲得批準。

驗證報告必須有驗證方案的會簽人加以審核和批準。

 

 

 

 

六、驗證文件管理

企業(yè)制訂驗證管理制度和驗證規(guī)程，培訓(xùn)專業(yè)人員，驗證過程中形成的文件應(yīng)按驗證品種分類，歸檔保存。

驗證方案、記錄、報告、證書等都必須保存至該系統(tǒng)、設(shè)備使用期后6年。

第三節(jié)??廠房與設(shè)施的驗證

??廠房與設(shè)施涉及到各種建筑物、給排水、空調(diào)凈化系統(tǒng)(HVAC)、安全消防等公用工程。新版獸藥GMP附錄中要求獸藥生產(chǎn)過程中應(yīng)對空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)及工藝用氣系統(tǒng)進行驗證。

??廠房與設(shè)施的獸藥GMP要求，已在第三章廠房與設(shè)施中作了詳盡的論述，這里只簡要列出需驗證的要點。各單位還需根據(jù)各自設(shè)計要求予以確認。

一、空氣凈化系統(tǒng)驗證的主要內(nèi)容

1．HVAC系統(tǒng)測試儀器的校驗??對HVAC系統(tǒng)的測試、調(diào)整及監(jiān)控過程中需要對空氣的狀態(tài)參數(shù)和冷熱媒的物理參數(shù)，空調(diào)設(shè)備的性能參數(shù)。房間的潔凈度進行大量的測定工作．將測得的數(shù)據(jù)與設(shè)計數(shù)據(jù)進行比較、判斷。這些物理參數(shù)的測定需要使用經(jīng)過檢定的且準確的儀器、儀表來完成。

所有儀表檢定、校正、標定均應(yīng)在系統(tǒng)測試和環(huán)境監(jiān)測前完成并記錄在案作為整個驗證文件的一個組成部分。

2．HVAC系統(tǒng)安裝確認? HVAC系統(tǒng)安裝確認主要由工程部門(包括基設(shè)備、動力、電氣、計量等)負責(zé)，其內(nèi)容有：空氣處理設(shè)備(主要是空調(diào)和除濕機)的安裝確認；風(fēng)管制作、安裝的確認；風(fēng)管及空調(diào)設(shè)備清洗的確認；空調(diào)設(shè)備所用的儀表及測試儀器的一覽表及檢定報告；HVAC系統(tǒng)操作手冊、SOP及控制標準；高效過濾器的檢漏試驗。

3．HVAC系統(tǒng)的運行確認? HVAC系統(tǒng)的運行確認由工程部門負責(zé)，主要為檢查并認可施工隊對以下內(nèi)容調(diào)整測試的結(jié)果：空調(diào)設(shè)備的測試；高效過濾器的風(fēng)速及氣流流向測定；空調(diào)測試和空氣平衡；懸浮粒子和微生物的預(yù)測定。

4．控制區(qū)環(huán)境驗征的周期? HVAC系統(tǒng)在新建，改建以后可作全面驗證(性能確認)；正常運行后，只需記錄房間的溫、濕度，檢查房間的風(fēng)壓即可。空調(diào)系統(tǒng)中空氣平衡—經(jīng)調(diào)整，平時不可隨便變動風(fēng)閥位置，一般只須每年檢查一次風(fēng)量，從而核算出各房間的換氣次數(shù)即可。無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)對環(huán)境要求較嚴，除HVAC系統(tǒng)安裝結(jié)束做驗證外，還要定期測試—些項目，如：

(1)高效過濾器每年須做1次泄漏試驗。

(2)高效過濾器調(diào)換或修理后，必須做泄漏試驗。

(3)HVAC系統(tǒng)的風(fēng)量悔年檢查1次，并計算房間的換氣次數(shù)。

(4)潔凈度10 000級以上的房間在無菌產(chǎn)品生產(chǎn)期間，應(yīng)每天測正壓，使房間始終保持正壓狀態(tài)，至少每3天進行一次無菌監(jiān)測。

(5)表面污染及人體細菌測試，在無菌產(chǎn)品生產(chǎn)期間應(yīng)每天進行。

(6)無菌產(chǎn)品停止生產(chǎn)，HVAC關(guān)閉后．要恢復(fù)生產(chǎn)，需按驗證要求進行懸浮粒子數(shù)，浮游菌或沉降菌的測試。

二、工藝用水系統(tǒng)的驗證

《獸藥GMP》對工藝用水的解釋為“獸藥生產(chǎn)工藝中使用的水，包括：飲用水、純化水、注射用水?！?/p>

這里所述的水系統(tǒng)主要指純化水和注射用水(包括清潔蒸汽)系統(tǒng)o

1．水系統(tǒng)的安裝確認??水系統(tǒng)的安裝確認工作由工程、設(shè)備部門完成。主要是根據(jù)生產(chǎn)要求，檢查水處理設(shè)備和管道系統(tǒng)的安裝是否符合設(shè)計要求，能否滿足需要。主要內(nèi)容有：制水裝置的安裝確認；管道分配系統(tǒng)的安裝確認；儀器儀表的校正；列出水系統(tǒng)所有設(shè)備操作手冊和日常操作、維修，監(jiān)測的SOP等。

2．水系統(tǒng)的運行確認??水系統(tǒng)運行確認的主要內(nèi)容有：檢查水處理各個設(shè)備的運行情況；測定設(shè)備的參數(shù)；檢查閥門和控制裝置是否正常；檢查貯水罐的加熱保溫情況等。

3．水系統(tǒng)的監(jiān)控及驗證的周期

(1)系統(tǒng)建成或改建后必須作驗證。

(2)根據(jù)設(shè)計和使用情況應(yīng)有持續(xù)3個星期各取樣點每天取樣化驗的記錄。如有不合格點，則在重新取樣后重測結(jié)果必須合格。

(3)水系統(tǒng)正常后一般循環(huán)水泵不得停止工作，若停用，在正式生產(chǎn)3個星期前開啟水處理系統(tǒng)并做3個周期的監(jiān)控。

(4)水系統(tǒng)的管道一般每周用清潔蒸汽消毒1次。

三、工藝用氣系統(tǒng)的驗證

工藝用氣一般指直接接觸產(chǎn)品的的氣體，如作為保護性氣體用的氮氣、二氧化碳及壓縮空氣等。應(yīng)對以下幾個方面進行驗證：

(1)氣體供應(yīng)(一定的純度和數(shù)量)。氣體要化驗期純度，最大的使用量必須小于系統(tǒng)的供應(yīng)量。

(2)儲存設(shè)施的規(guī)模必須合適而且是由合適的材料制成的，不與氣體起反應(yīng)。

(3)分配系統(tǒng)的規(guī)模大小必須合適，以提供能要求的氣量，如果材料合適，分配系統(tǒng)對氣體的質(zhì)量就不會有影晌。用來運送氣體的系統(tǒng)不允許與可能污染氣體的其他任何系統(tǒng)相連。

四、其他公用工程的驗證

在廠房設(shè)施的驗證中除前述內(nèi)容外，還有一些公用工程如給排水系統(tǒng)、消防系統(tǒng)、鍋爐、供電電源及照明、真空系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)等，也需要按國家有關(guān)標準，規(guī)范的有關(guān)規(guī)定進行驗收和驗證。

五、廠房設(shè)施驗證文件的內(nèi)容

驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容均以文件形式保存并歸檔。其內(nèi)容應(yīng)包括：

(1)驗證項目及日期。

(2)驗證目的、方案、報告及批準人。

(3)廠房及設(shè)施安裝鑒定報告。

(4)評價和建議，包括再驗證的時間建議。

(5)證書。

第四節(jié)?設(shè)備驗證

??設(shè)備驗證是所有驗證最基本的單元，設(shè)備的安裝確認、運行確認及性能確認是一切驗證的基礎(chǔ)。有些單位還將設(shè)計確認引入到設(shè)備驗證的第一步，即對設(shè)備的設(shè)計與選型進行確認，對供應(yīng)商的選擇放到了設(shè)備的預(yù)確認中。

??設(shè)備驗證大致包括以下三部分。

一、安裝確認

1．確認的內(nèi)容

(1)檢查及登記設(shè)備的廠商名稱，設(shè)備名稱、型號、生產(chǎn)廠商編號及生產(chǎn)日期，公司內(nèi)部設(shè)備登記號；

(2)安裝地點及安裝狀況；

(3)設(shè)備規(guī)格標準是否符合設(shè)計要求；

(4)計量、儀表的淮確性和精確度；

(5)設(shè)備相應(yīng)的公用工程和建筑設(shè)施的配套；

(6)部件及備件的配套與清點；

(7)制定清洗規(guī)程及記錄格式；

(8)制訂校正，維護保養(yǎng)及運行的SOP草案及記錄表格式草案。

 

二、運行確認

1．確認的內(nèi)容

(1)按SOP草案對設(shè)備的單機或系統(tǒng)進行空載試車。

(2)考察設(shè)備運行參數(shù)的波動件。

(3)對儀表在確認前后各進行一次校驗。

(4)設(shè)備運行的穩(wěn)定性。

(5)SOP草案的適用性。

(6)對操作人員的培訓(xùn)檢查。

2．??行確認表格示例??見表7—5。

三、性能確認

確認內(nèi)容：

(1)空白料或代用品模擬生產(chǎn)；

(2)產(chǎn)品實物試生產(chǎn)；

(3)進一步觀察運行確認中參數(shù)的穩(wěn)定性；

(4)產(chǎn)品質(zhì)量檢驗。

第五節(jié)??檢驗與計量的驗證

在獸藥生產(chǎn)的質(zhì)量保證體系中，質(zhì)量檢驗占有相當大的份額，例如獸藥標準的建立和遵循、生產(chǎn)狀態(tài)的監(jiān)控、獸藥的商業(yè)交換，甚至各種生產(chǎn)驗證也不例外，因此，不但檢查方法和計量器具是否符合使用要求也需要驗證來確認，而且其驗證必須在其他驗證開始之前首先完成，因為它是其他驗證的重要工具和手段。

一、驗證的重點

質(zhì)量管理部門重點對潔凈室、無菌設(shè)施、分析測試方法、取樣方法、熱原測試、無菌檢驗、檢定菌、標準品、滴定液、實驗動物及儀器等進行有效的驗證并有書面記錄。其中無菌驗證的環(huán)境監(jiān)測及檢驗方法的驗證尤為重要。

二、驗證的內(nèi)容

1．精密儀器的確認??檢測儀器的確認是檢驗方法和檢驗方法驗證的基礎(chǔ)，因此應(yīng)在投入正式使用之前進行確認，須在其他驗證開始之前完成。檢測儀器確認工作內(nèi)容應(yīng)根據(jù)儀器類型、技術(shù)性能而定，通常包括：安裝確認、校正、適用性預(yù)試驗和再確認。

(1)安裝確認。

①登記儀器名稱、型號、生產(chǎn)廠商名稱、生產(chǎn)日期、安裝地點等。

②收集匯編和翻譯儀器使用說明書和維修保養(yǎng)手冊。

③檢查記錄所驗收的儀器是否符合廠方規(guī)定的規(guī)格標準。

④檢查并確保有該儀器的使用說明書、維修保養(yǎng)手冊和備件清單。

⑤檢查安裝是否恰當，氣、電及管路連接是否符合要求。

⑥制定使用規(guī)程和維修保養(yǎng)制度，建立使用日記和維修記錄。

⑦制定清洗規(guī)程。

⑧明確儀器設(shè)備技術(shù)資料的專管人員及存放地點等。

(2)校正。按每種儀器的不同要求進行校正．如紫外分光光度計校正包括波長較正、吸收度準確性測試、雜散光檢查等；氣相色譜儀與高效液相色譜儀均要求做系統(tǒng)性試驗，在規(guī)定的色譜條件下測定色譜柱的最小理論塔板數(shù)、分離度和拖尾因子，并規(guī)定變異系數(shù)等。

(3)適用性預(yù)試驗。儀器安裝確認完成后．在其功能試驗符合要求的情況下，府用標準品或?qū)φ掌穼ζ溥M行適用性檢查，以確認儀器是否符合使用要求。

完成上述各項試驗工作的同時，應(yīng)做好相應(yīng)的文件記錄等資料歸檔工作，每一臺儀器均應(yīng)有一套完整的檔案資料。

(4)再確認。為了確保儀器處于良好的使用狀態(tài)，對于每一臺新購買的儀器在確認工作結(jié)束后，應(yīng)根據(jù)儀器的類別、確認的經(jīng)驗制定再確認的計劃。再確認的時間間隔和內(nèi)容要根據(jù)儀器類別和使用情況決定．一般是3個月、6個月或1年。再確認的內(nèi)容通常包括：線路連接、附件備品消耗檢查、清潔工作、功能試驗、工作日記等，其中重點是安裝確認中的功能試驗。

2．檢驗方法的適用性驗證

(1)準確度試驗。測量值與真值愈接近，測量值的誤差愈小，測量值就愈準確。一般采用對照試驗、回收試驗和空白試驗來測試準確度。在檢驗方法驗證中，方法的準確度通常用回收率來表示。

(2)精密度測定。精密度是指在同一實驗條件下，用同一方法對某一成分進行多次測定，所測得的值彼此符合的程度，也稱重現(xiàn)性。測得值彼此愈接近，測量的偏差愈小，測量就愈精密。精密常用相對標準差來表示，亦稱變異系數(shù)。

(3)線性范圍試驗。取樣量或樣品濃度在一定范圍內(nèi)變化時，測定含量的結(jié)果也成正比的變化，這樣的取樣范圍稱之為線性范圍。在適當?shù)木€件范圍內(nèi)取樣，才能達到準確度和精密度的要求，因此應(yīng)進行線性范圍試驗。

(4)選擇性試驗。選擇性試驗應(yīng)根據(jù)被測樣品中主藥的中間體或可能的分解產(chǎn)物以及所用的輔料對驗證檢驗方法的影響進行試驗，以選擇干擾最小或無干擾的檢驗方法。

在以上檢驗方法驗證的適用性試驗中，最重要的是準確度和精密度。為了順利完成驗證試驗，還必須特別注意，取樣要有代表性，稱量要準確，對照試驗與空白試驗應(yīng)同時進行；試劑試藥的純度一定要標化。

三、計量儀器的校正

計量儀器主要有衡器和量器兩類，應(yīng)按《計量法》的有關(guān)規(guī)定予以校正。

1．容量儀器的校正??常用的需校正的玻璃容器有滴定管、移液管和容量瓶三種。容量儀器的容積并不一定與它所標示的容積一致，在容量分析中應(yīng)用的容量儀器都需要很準確的容積，否則會影響分析結(jié)果的準確性。

2．計量儀器的校正??分析測試中計量儀器主要是分析天平，常用的分析天平有電光天平和電子天平。

四、檢驗與計量驗證文件

檢驗與計量驗證文件的內(nèi)容可參照廠房與設(shè)施驗證文件的內(nèi)容。

第六節(jié)??清潔驗證

清潔驗證是指對設(shè)備、容器或工具清潔方法的有效性的驗證，其目的是證明所采用的清潔方法確能避免產(chǎn)品的交叉污染以及清洗劑殘留的污染。

驗證的內(nèi)容包括清洗方法、采用清潔劑是否易于去除、沖洗液采樣方法、殘留物測定方法及限度等，驗證時考慮的最差情況為設(shè)備最難清洗的部件，最難清洗的產(chǎn)品以及主藥的活性等。

1．驗征方法??對于某一特點的設(shè)備或容器已設(shè)定了清洗方法(包括選定了清潔劑)，主要通過三種方法來驗證該設(shè)備在生產(chǎn)某一品種后的清洗是否符合獸藥GMP要求。

(1)目測法：主要檢查清洗后的設(shè)備或容器內(nèi)表面是否有可見殘留物或殘留有氣味。

(2)最終沖洗液取樣法：即收集適當量最后一次清洗液作為測試樣來檢測其濃度。

(3)棉簽擦拭取樣法：即用蘸有適當溶劑的棉簽在設(shè)備或容器的規(guī)定大小內(nèi)表面上擦拭取樣，然后用適當?shù)娜軇⒚藓炆系臉悠啡艹龉y試。

最終沖洗液取樣法及棉簽擦拭取樣法的樣品，在不考慮取樣回收率影響的情況下，藥物殘留的一般限度為0.001％或更高。其主要適用于產(chǎn)品接觸的表面以確保其殘留量不影響下批產(chǎn)品或下一品種的質(zhì)量。而目測法一般僅用于產(chǎn)品不直接接觸的外表面。

2．選擇檢測方法時的注意事項

(1)與被檢出物質(zhì)及清潔劑的性質(zhì)有特定的相關(guān)性，以保證所選定的檢測方法能正確反映出被檢物質(zhì)的殘存量。

(2)有足夠靈敏度，其靈敏度應(yīng)該與前述殘留量限度相適應(yīng)。

(3)檢測方法是簡便的，一方面企業(yè)具備完成檢測的條件，另一方面檢測方法簡單易行，清潔驗證必須有連續(xù)3次清潔的結(jié)果符合要求，自動情洗程序至少每3年進行一次再驗證。

第七節(jié)?制劑生產(chǎn)的驗證

制劑生產(chǎn)的驗證即工藝驗證產(chǎn)品驗證的細化，有不少內(nèi)容與本章前述各節(jié)相同或相似，有關(guān)這一部分內(nèi)容本節(jié)不再重復(fù)僅作呼應(yīng)。有些相似的制劑生產(chǎn)其驗證內(nèi)容也是大同小異，備企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品的特點，參照生產(chǎn)管理一章各劑型生產(chǎn)管理要點及質(zhì)量控制要點的要求，針對需驗證的內(nèi)容制定具體驗證方案，實施驗證工作。

制劑生產(chǎn)驗證應(yīng)包括：生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、質(zhì)量控制方法及產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程等的驗證。

1．生產(chǎn)環(huán)境??根據(jù)產(chǎn)品要求的潔凈級別，參照第三章及本章第三節(jié)內(nèi)容擇項測定，對潔凈室所使用或交替使用的消毒方法也應(yīng)驗證。

2.?生產(chǎn)設(shè)備??根據(jù)產(chǎn)品工藝要求對設(shè)備按本章第四節(jié)的程序進行安裝確認、運行確認。也可選用運行確認及性能確認結(jié)合產(chǎn)品工藝進行確認，按產(chǎn)品工藝要求制訂試驗的項目及技術(shù)參數(shù)標準操作。

3．質(zhì)量控制方法??主要指根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量要求確定抽樣方法，評判標準等。

4．產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程??凡能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生差異和影響的關(guān)鍵生產(chǎn)工藝都應(yīng)進行驗證，驗證的工藝條件要模擬生產(chǎn)實際并考慮可能遇到的條件。可以采用最差狀況的條件(最差條件)或挑戰(zhàn)性試驗。驗證后的產(chǎn)品質(zhì)量以經(jīng)過驗證的檢驗方法進行評估。一般應(yīng)驗證連續(xù)重復(fù)三個批次以上，以證明工藝的可靠性和重現(xiàn)性，

最差條件：系指該工藝條件或狀態(tài)，其導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的可能性比正常的工藝條件更大。

挑戰(zhàn)性試驗：指對某一工藝，設(shè)備或設(shè)施設(shè)定的苛刻條件的試驗，如對滅菌程序的細菌、內(nèi)毒素指示劑以及無菌過濾的除菌試驗等。

另外還有一些工藝或過程的驗證在很多劑型中都有應(yīng)用，例如：洗瓶系統(tǒng)、滅菌系統(tǒng)及過濾除菌系統(tǒng)等。

(1)洗瓶系統(tǒng)驗證。

①洗瓶水：應(yīng)做澄明度檢查(微粒檢查)。

②壓縮空氣：應(yīng)檢查塵埃微粒、潤滑油等。

③洗瓶機、烘干箱或隧道式烘箱:應(yīng)按設(shè)備驗證要求進行安裝確認、運行確認、性能確認等驗證，應(yīng)符合要求。

④安瓿、玻璃瓶：先灌裝注射用水振搖得水樣，然后進行澄明度、無溶性微粒、無菌檢查等。

(2)過濾除菌系統(tǒng)驗證

過濾除菌系統(tǒng)的驗證內(nèi)容主要包括：

1)????????過濾系統(tǒng)對被過濾溶液的適應(yīng)性。

2)????????過濾材料對溶液的污染程度。

3)????????整個過濾系統(tǒng)的規(guī)格。

4)????????過濾器的滅菌。

5)????????過濾系統(tǒng)的完整性試驗。

6)????????除菌效果。

7)????????被過濾藥液的含菌量控制及過濾時間限定。

8)????????過濾器的使用壽命等。

(3)滅菌系統(tǒng)的驗證

①干熱滅菌、除熱原系統(tǒng)的驗證。

a．干熱滅菌器安裝質(zhì)量確認。

b．干熱滅菌器設(shè)備的運行確認。

c．儀表校正。

d．性能確定(滅菌過程驗證)，其驗證試驗包括：試驗前后的儀器校正、空載熱分布試驗、負載熱分布和熱穿透試驗、空氣中及滅菌容器內(nèi)塵埃粒子監(jiān)測試驗和微生物致死、細菌內(nèi)毒素滅活驗證等。

②濕熱滅菌系統(tǒng)的驗證。包括儀表校正、真空度試驗、真空狀態(tài)下滅菌腔室內(nèi)泄漏試驗、熱分布試驗、熱穿透和微生物的試驗。

③輻射滅菌的過程驗證。本滅菌法主要適用于對熱敏感的物品和產(chǎn)品的滅菌。其驗證過程除與其他系統(tǒng)有相同的要求外，一般還應(yīng)包括：

a．確定每個包裝中待滅菌物品的均一性。

b．確定待滅菌物品在輻射滅菌過程中的裝載位置。

c．確認滅菌腔室內(nèi)輻射劑量分布圖。

d。確認照射時間以證明滅菌物吸收了足夠的滅菌“輻射劑量”。

e．用經(jīng)過校正的“輻射劑量”測定指示劑，確認不同物品在其設(shè)計的裝載倩況下吸收“輻射劑量”及最大、最小“輻射劑量”分布。

環(huán)氧乙烷氣體滅菌系統(tǒng)的驗證應(yīng)注意溫度、濕度、氣體濃度、暴露（滅菌）時間等因素的相互制約因素。

下面僅選四個有代表性的制劑生產(chǎn)驗證進行討論，其他劑型生產(chǎn)的驗證可參考進行。

一、粉針劑生產(chǎn)驗證

1．滅菌系統(tǒng)的驗證??如上所述。????“

2．公用工程系統(tǒng)的驗征??同廠房與設(shè)施的驗證。

3．無菌分裝模擬實驗??其中有非培養(yǎng)基模擬分裝法和培養(yǎng)基模擬粉針分裝試驗兩種。

4．產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程的驗證

(1)與該產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)工藝規(guī)程。

(2)該產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用的關(guān)鍵設(shè)備、公用系統(tǒng)的適用性。

(3)該產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境，如潔凈級別、濕度、溫度及其他獸藥GMP要求的生產(chǎn)條件。

(4)該產(chǎn)品生產(chǎn)中所使用的原輔材料，其中包括注射用水的質(zhì)量標準及合格的供應(yīng)商。

(5)該產(chǎn)品生產(chǎn)用各種原輔材料，如瓶、塞、蓋的清洗，滅菌過程的有效性及無菌原料藥的轉(zhuǎn)移方法的可行性。

(6)生產(chǎn)人員無菌更衣、無菌生產(chǎn)操作技術(shù)的培訓(xùn)及能力評價。

(7)產(chǎn)品分裝生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品質(zhì)量控制及生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性，如裝量差異的控制和生產(chǎn)環(huán)境無菌性監(jiān)控等。

(8)最終產(chǎn)品質(zhì)量評價，其中除其產(chǎn)品所特有的質(zhì)量標準外，應(yīng)評價產(chǎn)品的無菌性、不溶性、微粒含量及產(chǎn)品的均一性。

二、小容量注射劑生產(chǎn)驗證

1．廠房與公用系統(tǒng)驗證??同本章第三節(jié)廠房與設(shè)施驗證。

2．設(shè)備驗證??小容量注射劑生產(chǎn)的設(shè)備主要有洗瓶系統(tǒng)、過濾系統(tǒng)、滅菌設(shè)備、灌封機等。用于小容量注射劑生產(chǎn)的過濾器，主要有濾棒、和垂熔玻璃濾器及薄膜過濾器等。應(yīng)檢查其清潔處理情況、濾速測定、孔徑測定等，應(yīng)符合生產(chǎn)要求。

(1)滅菌設(shè)備。參見滅菌系統(tǒng)的驗證內(nèi)容，多用熱壓滅菌法與流通蒸汽滅菌法兩種。

(2)灌封系統(tǒng)。驗證內(nèi)容主要有：

①灌封機：檢查藥液灌注量(根據(jù)藥液的黏度，宜適當調(diào)整灌裝量）、灌注速度、封口的完好性。

②惰性氣體：檢查純度，應(yīng)在99％以上。

③安瓿空間充惰性氣體：檢查殘氧量，應(yīng)達到設(shè)計要求。

3．生產(chǎn)工藝驗證??小容量注射劑生產(chǎn)過程包括原輔料的準備、配液及過濾、灌封與封口、滅菌與檢漏、質(zhì)量檢查、印字包裝等步驟，每個步驟都應(yīng)經(jīng)過驗證。

小容量注射劑生產(chǎn)工藝的驗證中，同樣需首先對檢驗方法進行驗證(見本章第五節(jié)檢驗與計量的驗證)，然后按生產(chǎn)工藝規(guī)程進行試生產(chǎn)即產(chǎn)品驗證。

生產(chǎn)工藝驗證中半成品的檢查內(nèi)容包括無菌過濾前的藥液帶菌量、灌裝前的藥液帶菌量、澄明度、PH、活性成分含量、裝量差異等，均應(yīng)符合規(guī)定，對成品應(yīng)作規(guī)格檢查及穩(wěn)定性考查，每一品種每種規(guī)格的產(chǎn)品的產(chǎn)品驗證至少應(yīng)有3批驗證數(shù)據(jù)。

小容量注射劑生產(chǎn)工藝驗證內(nèi)容指標主要有：

(1)無菌過濾前藥液帶菌量(不能在最后容器中滅菌的產(chǎn)品)應(yīng)＜10個/ml。

(2)細菌內(nèi)毒素(對輸液添加劑而言)，應(yīng)＜0．5EU／ml。

(3)滅菌前藥液的帶菌量，應(yīng)＜100個／ml。

(4)澄明度，應(yīng)無異物。

(5)pH，應(yīng)符合內(nèi)控質(zhì)量標準要求。

(6)活性成分，應(yīng)符合內(nèi)控質(zhì)量標準要求。

(7)管道清潔液，澄明度應(yīng)符合要求。

(8)無菌灌裝，污染率＜0．1％。

三、片劑生產(chǎn)驗證

1．設(shè)備的驗證??片劑生產(chǎn)的主要設(shè)備有上料機、混合制粒機、顆粒干燥機、粉粹機、過篩機、混合機、壓片機、包衣鍋、包裝機等。與前述設(shè)備驗證一樣應(yīng)對各種機器在分別進行安裝確認、運行確認及件性能確認等驗證。測試儀器儀表也要旨先進行校正，有關(guān)的其他驗證從略，這里僅討論生產(chǎn)工藝驗證。

2．工藝驗證

(1)粉碎。設(shè)計試驗條件：速度、篩目大小、型號、刀的方向，每次取3—5個樣品。評估：篩目分析、松密度、粉碎時間、休止角。按生產(chǎn)操作規(guī)程規(guī)定條件粉碎，質(zhì)量應(yīng)符合要求。

(2)預(yù)混合。設(shè)計試驗條件：混合轉(zhuǎn)速、混合時間，每次取3—5個樣品。評估：水分、含量。按生產(chǎn)操作規(guī)程規(guī)定條件混合，質(zhì)量應(yīng)符合要求。

(3)制粒：設(shè)計試驗條件：攪拌條件及時間、干燥溫度及時間、黏合劑濃度及用量，每次取3—5個樣品。坪估：水分、篩目分析、松密度。按生產(chǎn)操作規(guī)程規(guī)定參數(shù)制粒，質(zhì)量GMP符合要求。

(4)總混合。設(shè)計試驗條件：如某產(chǎn)品規(guī)定混合時間10分鐘，驗證時間可為5、10、20分鐘，每次又設(shè)不同取樣點。評估：含量均勻度、水分、粒度分布、疏松度、顏色均勻度(指有不同顏色級分的產(chǎn)品)。驗證10分鐘的規(guī)定是合理的。

(5)壓片。設(shè)計試驗條件：轉(zhuǎn)速、壓力、壓片時間。設(shè)定每15分鐘取樣1次直到300分鐘。評估：外觀、片重差異厚度、硬度、溶出度(崩解時限)、含量、脆碎度。

四、預(yù)混劑生產(chǎn)驗證

除廠房設(shè)施、設(shè)備、計量與檢驗方法及清潔驗證符合各自驗證要求以外，預(yù)混劑生產(chǎn)工藝驗證主要為粉碎方法、細度、干燥溫度、干燥時間、混合機裝量和轉(zhuǎn)速、混合時間、包裝等驗證以及產(chǎn)品均一性的驗證。

這里列舉某廠一個預(yù)混劑產(chǎn)品混合時間驗證利包裝驗證供大家參考：

1．混合時間驗證??混合驗證的目的是對混合后的待包裝品在混合罐內(nèi)的分布情況進行檢查。首先選取一定數(shù)量的取樣點，取樣點盡可能分布均勻，需考慮最難混合的部位。然后設(shè)定不同的混合時間如5、10、15分鐘……，對各個時間所有取樣點采樣分析，挑選小最佳混合時間，以此作為第二、第三批次混合時間來驗證其混合的均一性。

評判標準：

樣品中有效成分含量：單點含量，應(yīng)在標示量的90％~110％之間

平均含量，應(yīng)在標示量的95％~105％之間

相對標準偏差，應(yīng)不大于6％

2．包裝驗證??包裝驗證的目的是證明成品的均一性及其裝量符合要求。即分別在灌裝的不同時間段隨機抽取樣品，一般推薦從將要銷售的第一袋及最后—袋進行采樣，中間均勻地采樣8袋，共10點。分別稱重及取樣送檢。

均勻性評判標淮性同混合驗證，其裝量應(yīng)符合獸藥典要求。

五、推薦其他幾種劑型產(chǎn)品在生產(chǎn)驗證時需進行檢測的項目

1．液劑、懸浮劑

(1)中間體的均一性。

(2)混合時間。

(3)包裝操作。

(4)產(chǎn)品標牌。

2．可溶性粉劑、散劑

(1)混合的均一性。

(2)包裝的均一性。

(3)裝量差異。

(4)產(chǎn)品標準。

其他劑型以上未提及的可參照以上各劑型驗證方法，對生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制要點進行驗證。

第八節(jié)??計算機系統(tǒng)驗證

????計算機系統(tǒng)驗證可以借助工藝驗證的概念來理解。工藝驗證中的“工藝”相對于計算機的“輸入”過程和“內(nèi)部處理”過程(軟件)；工藝中用到的設(shè)備相當于計算機主機、外圍設(shè)備(硬件)以及與其相關(guān)的生產(chǎn)設(shè)備或質(zhì)量控制設(shè)備；生產(chǎn)工藝驗證的“產(chǎn)品”相當于計算機的“輸出”或?qū)α硪辉O(shè)備的控制等。

????與獸藥GMP相關(guān)的計算機系統(tǒng)均為需要驗證的計算機系統(tǒng)。??—般用于控制生產(chǎn)過程，或處理與產(chǎn)品制造、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證等相關(guān)數(shù)據(jù)的計算機系統(tǒng)均應(yīng)驗證。

以下十二項驗證要求供大家參考

1．計算機系統(tǒng)驗證計劃??計算機驗證計劃主要闡述計劃的驗證活動、各部門職責(zé)以及批準程序。

2．計算機系統(tǒng)文件??這些文件至少應(yīng)有該系統(tǒng)性能描述、如何使用該系統(tǒng)及其相關(guān)的技術(shù)資料。

3．電子記錄和簽名??對于那些有電子簽名和電子記錄的系統(tǒng)，必須有相關(guān)文件及資料能證明這些電子的簽名或記錄是得到授權(quán)和可信賴的。

4．供應(yīng)商的評估報告??必須的一份關(guān)于供應(yīng)商被如何評估(或?qū)徍?的報告，以便對該驗證活動進行正確評價。

5．測試??測試的報告文件應(yīng)能顯示計算機平臺、應(yīng)用軟件已正確安裝和測試，并且測試結(jié)果與預(yù)期—致，可以信賴并有重復(fù)性。

6．培訓(xùn)??需有培訓(xùn)記錄顯示驗證小組成員，提供支持的人員及操作人員是經(jīng)過培訓(xùn)并有資格操作該系統(tǒng)的。

7．安全??需有相應(yīng)SOP或安全制度來控制進入該系統(tǒng)。

8．可持續(xù)性計劃??必須有一份如何備份和恢復(fù)系統(tǒng)的計劃，以防萬一系統(tǒng)癱瘓后能盡快恢復(fù)運行。

9．變更控制??必須有書面的文件來控制系統(tǒng)的任何變更，以保證該系統(tǒng)始終保持在驗證過的狀態(tài)。

l0．階段性檢查??系統(tǒng)一旦投入使用，必須定期對系統(tǒng)進行檢查并寫出書面報告，以便決定是否對系統(tǒng)進行再驗證。

11．驗證文件管理??所有驗證文件應(yīng)分類存檔，隨時能夠支持和維護系統(tǒng)的運行或驗證。

12．計算機系統(tǒng)驗證報告??該報告中應(yīng)包括驗證活動的記錄，任何與計算機驗證計劃不同之處及其是否通過驗證可以投入使用的結(jié)論。

第八章??文件

概??述

????獸藥生產(chǎn)的全過程最終都是以文件記錄的方式反映的，“文件”在獸藥生產(chǎn)的地位舉足輕重。無論是WHO的GMP還是歐共體的GMP以及我國的獸藥GMP，均把“文件”單獨列為一章，可見對其重視程度。歐共體的GMP在“文件”一章中第一句話就概括指出了文件管理的地位和目的：“良好的文件管理系統(tǒng)是質(zhì)量保證體系的重要組成部分。書面的文件能防止出口頭交流可能引起的差錯并使批的歷史具有可追溯性?！币_到這兩個目的，必須建立良好的文件系統(tǒng)的管理規(guī)程。

????獸藥生產(chǎn)企業(yè)實施獸藥GMP的一個重要問題，就是要從生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理文件入手，做到管理優(yōu)化。獸藥生產(chǎn)企業(yè)在中請獸藥GMP檢查驗收時，其申報資料必須包括生產(chǎn)和質(zhì)量管理文件目錄。目前我國獸藥生產(chǎn)企業(yè)在實施獸藥GMP中存在問題的較多的就是獸藥生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理文件的編制不夠規(guī)范和完備。如何建立一套完備的文件系統(tǒng)，確實是擺在每—個獸藥生產(chǎn)企業(yè)面前的一個重要課題。

第一節(jié)??文件、文件系統(tǒng)及文件管理的概念和文件管理的意義

本節(jié)主要討論文件、文件系統(tǒng)從文件管理的概念，明確制訂獸藥GMP文件的意義。

一、文件、文件系統(tǒng)及文件管理的概念

文件是獸藥GMP的重要組成部份。我國新頒布的《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2002年版)第八章文件中共有六個條目，分別規(guī)定了“獸藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有完整的生產(chǎn)管事、質(zhì)量管理的各項制度、記錄”、“各類制度及記錄至少包括企業(yè)管理等7條制度”、“產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件”、“產(chǎn)品質(zhì)量管理文件”、“制定文件的程序”、“制定生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理文件的要求”。

文件一般是指由法定機關(guān)、單位印發(fā)的，用來處理公務(wù)活動，并具有特定格式則書面文字材料。根據(jù)文件的適用范圍，可分為通用文件和專用文件。獸藥生產(chǎn)企業(yè)的文件是指一切涉及獸藥生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的書面標準和實施中的記錄結(jié)果。?WHO藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1992年)對文件的定義是：文件是質(zhì)量保證體系的基本部分，它涉及GMP的所有方面。其目的在于確定所有物料的規(guī)格標準、生產(chǎn)和檢驗方法；保證與生產(chǎn)有關(guān)的所有人員知道做什么，何時做，保證授權(quán)人具有足夠的資料決定—批藥品是否發(fā)放；提供可對懷疑有缺陷產(chǎn)品的歷史進行調(diào)查的線索；文件的設(shè)汁利使用取決于生產(chǎn)者。英國GMP對文件的解釋是：—切涉及醫(yī)藥產(chǎn)品制造的書面生產(chǎn)方法、指示說明和記錄、質(zhì)量控制方

法和記錄下的測試結(jié)果。

獸藥生產(chǎn)企業(yè)的文件系統(tǒng)是指貫穿于獸藥生產(chǎn)管理全過程、連貫有序的系統(tǒng)文件。文件系統(tǒng)是獸藥生產(chǎn)企業(yè)實施獸藥GMP軟件的基礎(chǔ)。一個運行良好的獸藥生產(chǎn)企業(yè)不僅靠先進的廠房、設(shè)備等硬件的支撐，也要靠管理軟件的運作。在獸藥生產(chǎn)過程中，要做到—切要有文字規(guī)定，一切要按規(guī)定辦事，一切活動要記錄在案，一切要由數(shù)據(jù)說話，一切工作要有人簽字負責(zé)。

文件管理是獸藥生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證體系的重要部分，是指包括文件的設(shè)計、制訂、審核、批準、分發(fā)、執(zhí)行、歸檔以及文件變更等一系列過程的管理活動。如果將實施獸藥GMP的獸藥生產(chǎn)企業(yè)比喻為一個健康的人，文件可看作是神經(jīng)元，文件系統(tǒng)可看作為神經(jīng)系統(tǒng)，而文件管理則可看作為神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控活動。文件管理質(zhì)量保證來自生產(chǎn)企業(yè)各個系統(tǒng)的健全和運轉(zhuǎn)，而文件管理則是生產(chǎn)企來絕對不可缺少的。

二、制訂獸藥GMP文件的意義

企業(yè)應(yīng)對管理體系中采用的全部要素、要求和規(guī)定編制成各種制度、標準或程序形成文件系統(tǒng)，并保證企業(yè)員工對文件有正確一致的理解。在實施中及時正確地記錄執(zhí)行情況且保存完整的執(zhí)行記錄。

制訂獸藥GMP文件的意義可概括為：

1．企業(yè)運作的文字依據(jù)??獸藥GMP文件系統(tǒng)包括所有的產(chǎn)品、工藝和工藝操作直到工藝控制、中間體、中間過程控制標準及方法，原料和成品標準及檢驗方法，防止交叉污染的管理與操作規(guī)程等。所以它是生產(chǎn)運作的依據(jù)，使整個獸藥生產(chǎn)“有章可循”。

2．證據(jù)??系統(tǒng)個的記錄文件對生產(chǎn)組織內(nèi)部，同樣是一種證據(jù)——誰、什么時間、干什么、干的結(jié)果如何，誰對這一結(jié)果確認、批準，這樣使得整個組織從管理到操作都處于“有案可查”的狀態(tài)，對于明確責(zé)任和“獎罰分明”提供了依據(jù)。

3．質(zhì)量改進的原始依據(jù)??依據(jù)工藝程序操作和控制的結(jié)果，可以得到以下信息：對下步工藝影響的參數(shù)，對環(huán)保影響的參數(shù)，設(shè)備問題的參數(shù)，成本組成等，并從中發(fā)現(xiàn)需要改進質(zhì)量的部分，同時依據(jù)文件，也可較準確評定改進后的效果。

4．人員培訓(xùn)及評價的根據(jù)??文件可以作為培訓(xùn)員工的教材的組成部分，根據(jù)工藝規(guī)程的記錄文件的統(tǒng)計，可以為評價操作人員是否準確地執(zhí)行文件規(guī)定的程序，提供書面依據(jù)。根據(jù)一些數(shù)據(jù)統(tǒng)計：如原料成品的拒收率，顧客抱怨次數(shù)，重取樣、重檢驗次數(shù)，以及工藝偏差等，可以看出整個體系的運作水平，或某部門、某崗位的操作水平，為合理公平地執(zhí)行激勵政策提供書面依據(jù)。

第二節(jié)文件類型

一、文件系統(tǒng)

《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管埋規(guī)范》第六十六條規(guī)定：“獸藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有完整的生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理文件和各類管理制度、記錄”。文件類型分為制度、標準和記錄(憑證)三大類。

1．標準類文件??主要是關(guān)于闡明要求的文件，包括技術(shù)標準、管理標準和工作標準。

(1)技術(shù)標準是指獸藥生產(chǎn)技術(shù)活動中，由國家、地方、行業(yè)及企業(yè)頒布和制訂的技術(shù)規(guī)范、準則、規(guī)定、辦法、規(guī)格標準、規(guī)程和程序等書面要求，如產(chǎn)品質(zhì)量標準、產(chǎn)品工藝規(guī)程等。

(2)管理標準是指由國家、地方行政管理部門頒發(fā)的有關(guān)法規(guī)、制度或規(guī)定等文件以及企業(yè)制定的規(guī)章制度、規(guī)定、標準或辦法等書面要求，如廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護、保養(yǎng)和檢修等制度，物料管理制度，《獸藥GMP培訓(xùn)》制度等。

(3)工作標準是指企業(yè)內(nèi)部對每一項獨立的生產(chǎn)作業(yè)或管理活動所制訂的規(guī)定、標準程序等書面要求，或以人或人群的工作為對象，對其工作范圍、職責(zé)權(quán)限以及工作內(nèi)容考核所規(guī)定的標準、程序等書面要求，如各種崗作操作法或各種標準操作規(guī)程(S0P)等。

2．記錄(憑證)??是關(guān)于闡明結(jié)果或證據(jù)的文件，它反映實際生產(chǎn)活動中執(zhí)行情況的實施結(jié)果，一般分為記錄、憑證和各種報告等。

(1)記錄：如崗位操作記錄、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檔案、日報、月報、批報、產(chǎn)品留樣檢驗記錄、各種臺賬等。

(2)憑證：如表示物料、物件、設(shè)備和操作室等狀態(tài)的單、證、卡、牌以及各類證明文件等。

(3)報告：如獸藥申請報告、各種工作總結(jié)報告、產(chǎn)品質(zhì)量綜合分析以及各類報告書等。

各種文件相互關(guān)聯(lián)，如工作標準要符合技術(shù)標準與管理標準，工作標準的體現(xiàn)在記錄、憑證和專題報告中。

根據(jù)各類文件的相互關(guān)系，企業(yè)應(yīng)建立文件系統(tǒng)。明確文件的主要起草部門、管理部門、執(zhí)行部門和檢查部門。

文件系統(tǒng)可概括為表8—1。

企業(yè)應(yīng)建立文件系統(tǒng)。明確文件的主要起草部門。

二、關(guān)鍵性文件

獸藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備的文件可數(shù)以百計（見附表：獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理基本文件參考表)但按《獸藥GMP)要求至少包含：

1．各類管理制度及記錄

(1)企業(yè)管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、生產(chǎn)輔助部門的各項管理制度。

(2)廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄。

(3)物料驗收、發(fā)放管理制度和記錄。

(4)生產(chǎn)操作、質(zhì)量檢驗、產(chǎn)品銷售、用戶投訴等制度和記錄。

(5)環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員、工藝等衛(wèi)生管理制度和記錄。

(6)不合格品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理、三廢處理等制度和記錄。

(7)《規(guī)范》培訓(xùn)利崗位專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)等制度和記錄。

2．產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件??產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件分為以下幾種類型。

(1)生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程(SOP)。

(2)崗位操作記錄、批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄。

(3)批檔案`??打檔案指每一批物料或產(chǎn)品與該批質(zhì)量有關(guān)的各種必要記錄的匯總，產(chǎn)品批檔案的建立有利于產(chǎn)品質(zhì)量的評價以及追溯查考。

3．產(chǎn)品質(zhì)量管理文件

(1)獸藥的申請和審批文件。

(2)物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標準及其檢驗操作規(guī)程。

(3)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察文件。

(4)批檢驗記錄。

第三節(jié)文件的制訂

一、文件編制應(yīng)遵循以下原則：

1．完整性??文件的完整性是指企業(yè)制定的文件應(yīng)當相互配套，使各部門、各環(huán)節(jié)都能按文件規(guī)定的機制自如地正常運轉(zhuǎn)，使各部門、各環(huán)節(jié)都能相互制約又能相互促進，能以最佳狀態(tài)進行生產(chǎn)經(jīng)營活動。文件不完整，勢必造成局部運轉(zhuǎn)不靈，影響整體功能的正常發(fā)揮。

2．協(xié)調(diào)性??文件的協(xié)調(diào)性是指縱向、橫向的相互協(xié)調(diào)，首先是縱向上應(yīng)符合國家有關(guān)法規(guī)，橫向上在企業(yè)內(nèi)部各系統(tǒng)應(yīng)協(xié)調(diào)一致。下級制定的文件不得與上級的有關(guān)規(guī)定相抵觸，同級或企業(yè)內(nèi)部各部門制定的文件不能相互發(fā)生矛盾。

法規(guī)是國家、人民利益的集中體現(xiàn)，企業(yè)在制定義件時不能僅考慮科學(xué)技術(shù)上的先進性、實用性和本企業(yè)的效益，而不顧國家的有關(guān)法規(guī)，使執(zhí)行者無所適從。

3．準確性??文件淮確性是指文件的文字敘述要準確。文件的標題、內(nèi)容應(yīng)簡明，邏輯嚴謹，

條理清晰，用詞確切，防止從不同角度產(chǎn)生不同的理解和解釋。文件應(yīng)具有法律條文般的準確措施和邏輯的特殊文風(fēng)。編寫文件時，應(yīng)緊緊圍繞文件的制定目的，要求條文和用詞準確、簡練，用同簡明、易懂，避免不常用的生僻詞、方言或容易引起誤解、多種解釋的詞句。標點符號也應(yīng)當準確無誤。

4．正確性??文件的正確性是指文件的圖樣、表格、數(shù)字、公式等技術(shù)內(nèi)容和目標值應(yīng)當正確無誤。要做到這一點，必須事先經(jīng)過嚴格的科學(xué)淪證、精確的數(shù)學(xué)運算和推導(dǎo)。

5．一致性??文件的一致性是指文件中的術(shù)語、符號、代號等，前后應(yīng)當是統(tǒng)一的、一致的。同一術(shù)語應(yīng)表達同一概念，同一概念應(yīng)采用同一術(shù)語，同時應(yīng)與其他相關(guān)文件相一致。在不同的行業(yè)對同一概念可有不同的定義，制定文件時，應(yīng)當以本行業(yè)為準。同一企業(yè)的文件應(yīng)盡量做到全企業(yè)所有文件的一致性。

6．可操作性??文件的可操作性是指制定的文件應(yīng)確保能夠順利貫徹執(zhí)行，并能產(chǎn)生應(yīng)有的執(zhí)行效果。為做到這一點，將能夠量化的指標，應(yīng)盡量量化為目標值，盡量減少能伸能縮的“軟”指標，使文件能夠最大眼度地得到貫徹，同時也便于檢查執(zhí)行情況。

7．動態(tài)性??獸藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理是一個持續(xù)改進的動態(tài)過程，因此，文件必須依據(jù)驗證和日常監(jiān)控的結(jié)果而不斷修訂。

8．適用性??企業(yè)應(yīng)根據(jù)本企業(yè)的實際情況，按有效管理的要求制訂出切實可行的文件。

9．嚴密性??文件的書寫與應(yīng)用詞確切，不模棱兩可，標準應(yīng)量化。

10．可追溯性??文件中的標準涵蓋了所有要素，記錄反映了執(zhí)行的過程，文件的歸檔要充分考慮其可追溯性要求，為企業(yè)的持續(xù)改進奠定基礎(chǔ)。

二、制訂文件的程序

生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的文件制訂要經(jīng)過起草、審查、批準、生效、修正和廢除等程序，這個程序也是一個SOP。

1．建立起草文件的組織機構(gòu)??獸藥生產(chǎn)企業(yè)要建立一個由技術(shù)廠長、總工程師、質(zhì)量管理部負責(zé)人或其他負責(zé)人負責(zé)的文件起草的組織機構(gòu)。該機構(gòu)名稱可以稱為“獸藥GMP文件管理委員會”或叫“獸藥GMP文件起草領(lǐng)導(dǎo)小組”。這個機構(gòu)可以是常設(shè)的或者是臨時機構(gòu)。

起草文件的領(lǐng)導(dǎo)機構(gòu)成立后，要從企業(yè)實施獸藥GMP的實際出發(fā)，確定文件制定的運作程序，挑選合格的文件起草人員，提出編制文件的相關(guān)規(guī)定和要求。

組織機構(gòu)的建立，可以使文件制訂工作真正起到高效協(xié)調(diào)、運作良好的作用。

2．選用合格的文件起草人員??獸藥GMP文件起草人員必須具有良好的素質(zhì)，接受過必須的教育(包括獸藥GMP培訓(xùn))；具有實踐經(jīng)驗和資格，懂技術(shù)，善于管理；樂于與他人合作，勇于承擔(dān)責(zé)任，具有協(xié)調(diào)能力，對產(chǎn)品要有高標準和持續(xù)改進的概念。實際上，對文件也需要有高標準和持續(xù)改進的概念。

獸藥生產(chǎn)企業(yè)獸藥GMP文件起草人一般為止產(chǎn)技術(shù)部門、質(zhì)量管理部門、產(chǎn)品銷售部門的負責(zé)人，或者他們的授權(quán)人員，如車間技術(shù)主任、車間工程師等。

3．起草文件??文件的起草主要由文件使用部門負責(zé)，應(yīng)保證文件的全面性和準確性文件的起草是十分關(guān)鍵的，應(yīng)有專人負責(zé)組織有關(guān)人員按文件應(yīng)具備的內(nèi)容及有關(guān)編寫格式的規(guī)定認真編寫。文件起草人按文件格式及文件登記號起草文本并確定文件發(fā)放范圍。

文件草案交質(zhì)量保證部門初審后，由辦公室分發(fā)與文件有關(guān)部門審核并簽署意見，再交起草人修改，最后由質(zhì)量保證部門負責(zé)人定稿。文本定稿后，簽名并提請復(fù)核人及批準人簽名，簽名必須用不易褪色的墨水筆。然后將原件及電子文件交給文件管理員。另外，應(yīng)該強調(diào)，所有文件的簽名同時應(yīng)簽上日期。如有不同意見，由質(zhì)量保證部負責(zé)人裁定。一定要防止文件的片面性，強化文件的可行性和全面性。

4．文件的批準和生效??由相應(yīng)部門的部門經(jīng)理批準。質(zhì)量標準、生產(chǎn)方法、批記錄(空白)、驗證文件等應(yīng)由質(zhì)量保證部經(jīng)理批準。涉及全廠的文件，應(yīng)由質(zhì)量保證部負責(zé)人審核，總工程師或技術(shù)廠長批準，以保證文件的準確性和權(quán)威性。

文件審核批準的要點是：與現(xiàn)行獸藥GMP標準是否相符；文件內(nèi)容的可行性；文件應(yīng)簡練、確切、易懂，不能有兩種以上的解釋；同企業(yè)已生效的其他文件沒有相悖的含義。

文件定稿后，需有起草人、審核人、批準人簽字，并注明日期方能生效。

5．文件的修正和廢除? “修正”為文件的題目不變，不論內(nèi)容改變多少，都稱為修正?！皬U除”為文件的題目改變，內(nèi)容不論變或不變，原文件即稱廢除。修正文件應(yīng)按原程序履行審批。

行關(guān)部門對原文件需作修正時應(yīng)填寫“技術(shù)文件修改申請表”，交質(zhì)量保證部門審核，按照有關(guān)程序規(guī)定進行審核批準。質(zhì)量保證部門將修正生效文件之復(fù)印件發(fā)至今關(guān)部門，同時收回原文件銷毀，不得在現(xiàn)場存留原文件。

文件的廢除由有關(guān)部門提出書面意見，文質(zhì)量保證部門審核，交質(zhì)量保證部門審核，批準。經(jīng)批準廢除的文件，應(yīng)由質(zhì)量保證部門書面通知有關(guān)部門，在分發(fā)通知的同時，收回被廢除的文件，使其不在現(xiàn)場出現(xiàn)。

三、制定文件的要求

《獸藥GMP》第七十—條規(guī)定了制定生產(chǎn)和質(zhì)量管理文件的要求：

(1)文件的標題應(yīng)能清楚地說明文件的件質(zhì)。

(2)各類文件應(yīng)有便于識別公文本、類別的系統(tǒng)編碼和日期。

(3)文件數(shù)據(jù)的填寫應(yīng)真實、清晰，不得任意涂改，若確需修改，需簽名和標明日期，并應(yīng)使原數(shù)據(jù)仍可辨認。

(4)文件不得使用于抄件。

(5)文件制定、審查和批準的責(zé)任應(yīng)明確，并有責(zé)任人簽名。

第四節(jié)???文件管理

一、文件管理應(yīng)遵循的原則

(1`)各類文件應(yīng)有統(tǒng)一編號，備有查詢目錄，以方便在閱和管理。

(2)文件應(yīng)定期審閱，及時修訂。不再執(zhí)行的文件應(yīng)予以撤消，并在目錄欄中注銷。文件一經(jīng)修訂或撤消，原文件應(yīng)予以廢止，并不得再在流通環(huán)節(jié)中出現(xiàn)，以免引起混亂。

(3)企業(yè)基層單位保存的文件，應(yīng)有專人負責(zé)保管，保密文件不得私自帶出廠區(qū)，以免丟失和泄密。

(4)各類記錄應(yīng)有專人復(fù)核，對不符合填寫規(guī)定或有錯誤的地方，應(yīng)及時責(zé)令填寫人糾正，他人不得任意涂改或偽造。

(5)各車間、崗位、班組的有關(guān)記錄應(yīng)做到相互連貫、一致，同一批產(chǎn)品的各有關(guān)記錄不應(yīng)自相矛盾或數(shù)據(jù)不能銜接。

(6)各種生產(chǎn)記錄應(yīng)保存三年或產(chǎn)品有效期(負責(zé)期)后一年，不得提前銷毀，以便查證。

(7)所有文件不得使用手抄本，復(fù)印副本應(yīng)與正本完全一致，以免除個人改動的可能性。

(8)所有文件的頁碼必須正確、齊全，不得任意撕毀，正文個得任意涂改。若需改正，應(yīng)先劃去要廢除的文字(應(yīng)仍能辨認原來字跡)，再在旁邊填寫修改文字，并簽名。禁止使用涂改液或刀片刮滅等手段修改。

(9)文件的保管與歸檔應(yīng)符合國家、地方、行業(yè)有關(guān)規(guī)定的要求，不得隨意亂放、丟失、蟲蛀等。

二、記錄填寫應(yīng)遵守的規(guī)定

(1)內(nèi)容要真實，不得杜撰。

(2)要及時填寫，不得追記或補記。

(3)字跡經(jīng)清晰、工整、不得了草。

(4)不得使用鉛筆，以免磨滅或任意改動。

(5)表格內(nèi)容應(yīng)填寫齊全。不得留有空格，苦無內(nèi)容填寫時，要用“—”表示，內(nèi)容與前項相同時，應(yīng)重復(fù)妙寫，不得用“、、”或“同上”、“同左”等表示。

(6)品名不得簡寫，不得使用自造的“簡化字”。

(7)操作者、復(fù)核者等簽名均加署全姓名，不得只寫姓或只寫名，以免同姓成同名的誤解。

(8)日期一律按年、月、日順序填寫，年份按四位數(shù)填寫，月、日應(yīng)按兩位數(shù)填寫。

三、文件管理與使用

文件的管理是指包括文件的設(shè)計、制訂、審核、批準、分發(fā)、執(zhí)行、歸檔以及文件變更等一系列過程的管理活動。因此，企業(yè)應(yīng)制訂文件管理制度。內(nèi)容包括各類文件的保管和歸檔應(yīng)符合要求，各種生產(chǎn)記錄應(yīng)保存3年或產(chǎn)品有效期后1年。

l．文件的編碼??所有文件必須有系統(tǒng)的編碼及修訂號，文件的編碼從修訂號應(yīng)保持—致，以便于識別、控制及追蹤，同時可避免使用或發(fā)放過時的文件。

文件編碼要注意以下的要求：

(1)????系統(tǒng)性：統(tǒng)一分類、編碼，并指定專人負責(zé)編碼，同時進行記錄—。

(2)準確性：文件應(yīng)與編碼一一對應(yīng)，一旦某一文件終止使用，此文件編碼即告作廢，并不得再次啟用。

(3)可追溯性：根據(jù)文件編碼系統(tǒng)的規(guī)定，可任意調(diào)出文件，亦可隨時查閱文件變更的歷史。

(4)穩(wěn)定性：文件系統(tǒng)編碼一旦確定，一般情況下不得隨意變動，應(yīng)保證系統(tǒng)的穩(wěn)定性，以防止文件管理的混亂。

(5)相關(guān)一致性：文件一且經(jīng)過修訂，必須級定新的編碼，對其相關(guān)文件中出現(xiàn)的該文件編碼同時進行修正。

2．文件的發(fā)放??文件管理員在收到批準后的文件原件及電子文件后，按分發(fā)目錄復(fù)印相應(yīng)份數(shù)分發(fā)至相應(yīng)人員，并做好記錄。復(fù)印件應(yīng)能清晰可辨。文件接收人需在文件分發(fā)登記表上簽名。指令性文件在發(fā)出新版本的同時應(yīng)收回舊版本，這是保證文件受控的重要措施。發(fā)放的應(yīng)為正式復(fù)印件，并蓋上紅印章。

3．文件的執(zhí)行與檢查??在文件執(zhí)行起始階段，有關(guān)管理人員有責(zé)任檢查文件的執(zhí)行情況，這是保證文件有效性的最關(guān)鍵工作。同時文件管理部門應(yīng)定期向使用和收閱者提供現(xiàn)行文件清單，避免使用過期舊文件。所有文件應(yīng)定期復(fù)核；如果文件采用自動控制和管理系統(tǒng)，只能允許授權(quán)人操作。

4．文件的使用與培訓(xùn)??為確保文件的正確執(zhí)行，應(yīng)制定以下使用管理措施：

(1)建立文件編制記錄(見附表)，分發(fā)文件時由領(lǐng)用人簽名。

(2)建立文件總目錄(見附表)，發(fā)放新版文件時同時收回舊版文件，由文件管理人員統(tǒng)一處理。對保存的舊版文件應(yīng)另行明顯標識，與現(xiàn)行文件隔離保存。

(3)制訂現(xiàn)行文件清單(見附表)，供隨時查閱最新文件修改狀態(tài)。

(4)文件的復(fù)制內(nèi)文件管理部門統(tǒng)一制作，經(jīng)審核后加蓋印章，登記發(fā)放。

文件在執(zhí)行前應(yīng)對文件使用者進行專題培訓(xùn)，保證每個文件使用者知道如何使用文件。

5．文件的保管與歸檔??分發(fā)結(jié)束后，文件管理員需將原件歸檔。歸檔后的文件隨便于查找。文件保存期隨文件種類不同而異。對于批記錄等，一般保存至產(chǎn)品有效期后1年；對于標準操作規(guī)程等，原件一般應(yīng)保存6年。電子文件應(yīng)存貯于專用目錄中，作為電子備份。

產(chǎn)品工藝規(guī)程、產(chǎn)品質(zhì)量標準、產(chǎn)品批準文件等不得由企業(yè)自行決定修改的文件宜單獨存放。

記錄類文件，如原料、包裝材料及成品的批記錄應(yīng)按獸藥GMP規(guī)范規(guī)定保存；溫度、濕度及空調(diào)凈化系統(tǒng)的運行記錄、驗證記錄、維修記錄、偏差處理匯總等血由企業(yè)根據(jù)實際情況制訂歸擋及保存期限。檔案類資料還應(yīng)考慮安全方面的要求，保存產(chǎn)品批檔案的房間應(yīng)能防火，如歐洲國家規(guī)定火災(zāi)在120min之內(nèi)，檔案應(yīng)不遭破壞、這些均可參考。

文件的歸擋包括現(xiàn)行文件和各種記錄的歸檔。文件管理部門保留一份現(xiàn)行文件或樣本，并根據(jù)文件變更情況隨時更新記錄在案。各種記錄完成后，整理分類歸檔，保留至規(guī)定期限。對于批生產(chǎn)記錄、用戶投訴記錄、退貨報表等應(yīng)定期進行統(tǒng)計評價，為質(zhì)量改進提供依據(jù)。

文件保管與歸檔應(yīng)符合國家、地方有關(guān)法規(guī)要求，并制訂企業(yè)文件檔案管理制度，并建立文件保管記錄、各種生產(chǎn)記錄應(yīng)保存至少3年或保存至產(chǎn)品有效期(負責(zé)期)后1年。

6．文件的變更??文件一旦制訂，未經(jīng)批準不得隨意更改、必須更改的應(yīng)提出理由，按有關(guān)程序執(zhí)行。即文件的使用及管理人員提出理由，提出變更申請，交給該文件的批準人，批準人評價變更可行性后簽署意見。變更文件再按新文件起草程序執(zhí)行。文件管理部門負責(zé)檢查文件變更引起的其他相關(guān)文件的變更，并將變更情況記錄在案，以便服蹤檢查。

7．文件的銷毀??文件的銷毀—般由文件管理室負責(zé)。所有作廢文件均應(yīng)文回文件管理室，由文件管理員收集后統(tǒng)一銷毀。

文件應(yīng)定期審閱，及時修訂，并按文件的修改、撤消程序辦理。文件修改、審閱、批準程序應(yīng)與制訂時相同。

文件一經(jīng)修訂。應(yīng)立即檢查該文件的相關(guān)文件(或記錄、報告、表格等)是否應(yīng)作相應(yīng)的修訂。

8．文件管理的持續(xù)改進??文件管理應(yīng)不斷地持續(xù)改進，其改進的方向一是簡化，即簡化工作流程，減少中間環(huán)；二是計算機化，即實現(xiàn)文件管理無紙化。這是現(xiàn)代文件管理的目標，也是實施獸藥GMP必備的條件。它不僅可以縮短文件形成周期，快速方便，自動儲存，也能夠減少定員，提高效率。

獸藥生產(chǎn)企業(yè)的文件管理是實施獸藥GMP軟件的基礎(chǔ)。持續(xù)改進文件檔案管理工作至少要做到：①確立檔案工作領(lǐng)導(dǎo)體制，即確定檔案分管的領(lǐng)導(dǎo)、建立檔案工作機構(gòu)、配備檔案工作人員，形成檔案管理網(wǎng)絡(luò)。②認真落實檔案管理制度。③建立和健全檔案文件材料形成、積累、歸檔的控制體系。

四、文件管理職責(zé)

1．部門經(jīng)理??部門經(jīng)理的職責(zé)可概括為以下二點：

(1)確保本部門所需指令性文件便于員工查閱和使用并遵照執(zhí)行。

(2)只保存屬于本部門的有效文件。

(3)每年應(yīng)考慮對指令性文件進行修訂。

標準操作規(guī)程和檢驗方法等應(yīng)放在員工易于查閱的地方，如放在儀器或工作臺旁，或放在固定文件夾中。應(yīng)確保每位員工均知道在何處可查找到標準操作規(guī)程或檢驗方法。不要保留作廢文件與本部門無關(guān)的文件，以防混淆。若確需這方面資料，可到文件管理員處查閱。指令性文件一般均規(guī)定修訂周期，若到了修訂周期文件內(nèi)容并無實質(zhì)性變化，仍需改版并按文件審批程序重新發(fā)放，其目的在于每過一周期均需再次確認此文件內(nèi)容有無變化。

2．文件收件人??即分發(fā)目錄中涉及的人，需做到：

(1)按文件要求工作。

(2)向文件制訂人提出修訂要求。

(3)交回?zé)o效文件，確保手中為有效文件。

3．文件主管

(1)制訂文件編號系統(tǒng)，確保每份文件有一專用的癸登記號且便于檢索。

(2)對文件進行登記。

(3)通報文件作廢情況。新版文件分發(fā)同時，宣布舊版文件作廢。

(4)對收回的作廢文件進行銷毀。

附一??本章文件管理目錄

1.?????????文件管理制度

2.?????????文件格式及分類編碼管理規(guī)定

3.?????????檔案管理制度

4.?????????記錄填寫有關(guān)規(guī)定

附二??本章記錄樣張目錄

附表8—1文件編制記錄

附表8—2文件總目錄

附表8—3現(xiàn)行文件清單

附表8—4文件保管記錄

文章來源：http://m.gxshunjiang.com/