1.GMP基本概念?

GMP是Good manufacture Practice for Drugs的簡稱，我國制定的名稱為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》?！禛MP》是在藥品生產(chǎn)全過程中運用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法和實施措施。實施GMP的目的就是為了使用者能得到優(yōu)質(zhì)的藥品，但又不是僅僅通過最終的檢驗來達(dá)到的，而是在藥品生產(chǎn)的全過程實施科學(xué)的全程管理和嚴(yán)密的監(jiān)控來獲得預(yù)期質(zhì)量的藥品。因此GMP要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須從收進(jìn)原料開始一直到制造、包裝、貼標(biāo)簽、出廠等各項生產(chǎn)步驟和操作都制訂出明確的準(zhǔn)則和管理方法，同時通來嚴(yán)密的生產(chǎn)過程管理與質(zhì)量管理來對上述各個環(huán)節(jié)實施正確的檢查、監(jiān)控和記錄。

2.GMP主要內(nèi)容?

GMP主要包括以下幾方面的內(nèi)容：一是人員與機(jī)構(gòu)，二是廠房與設(shè)施，三是設(shè)備，四是物料，五是衛(wèi)生，六是驗證，七是文件，八是生產(chǎn)管理，九是質(zhì)量管理，十是產(chǎn)品銷售與收回，十一是投訴與不良反應(yīng)報告，十二是自檢。藥品GMP認(rèn)證檢查項目共259項，關(guān)鍵項92項，一般項167項。

2.1分類 ?

（1）從GMP適用范圍來看，現(xiàn)行的GMP可分為三類

①具有國際性質(zhì)的GMP。如WHO的GMP，北歐七國自由貿(mào)易聯(lián)盟制定的PIC-GMP,東南亞國家聯(lián)盟的GMP等；

②國家權(quán)力機(jī)構(gòu)頒布的GMP。如中華人民共和國衛(wèi)生部及后來的國家藥品監(jiān)督管理局， 美國FDA，英國衛(wèi)生和社會保險部等政府機(jī)關(guān)制訂的GMP；

③工業(yè)組織制訂的GMP。如美國制藥工業(yè)聯(lián)合會制訂的標(biāo)準(zhǔn)不低于美國政府制定的GMP，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂的GMP實施指南，甚至還包括藥廠或公司自己制訂的。

（2）從GMP制度的性質(zhì)來看，又可分為兩類：

①將GMP作為法典規(guī)定。如美國、日本、中國的GMP；

②將GMP作為建議性的規(guī)定，有些GMP起到對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的指導(dǎo)性作用。如聯(lián)合國WHO的GMP。

2.2三大目標(biāo)要素 ?

將人為的差錯控制在最低的限度；防止對藥品的污染和降低質(zhì)量；保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。

2.3中心指導(dǎo)思想?

藥品質(zhì)量是在生產(chǎn)過程中形成的，而不是檢驗出來的。因此必須強(qiáng)調(diào)預(yù)防為主，在生產(chǎn)過程中建立質(zhì)量保證體系，實行全面質(zhì)量保證，確保藥品質(zhì)量。

3.我國GMP推行過程?

我國提出在制藥企業(yè)中推行GMP是在20世紀(jì)80年代初。1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司參照一些先進(jìn)國家的GMP制訂了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（試行稿），并開始在一些制藥企業(yè)試行。

1988年，根據(jù)《藥品管理法》，衛(wèi)生部頒布了我國第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1988年版），作為正式法規(guī)執(zhí)行。

1992年，衛(wèi)生部又對《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1988年版）進(jìn)行修訂，頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1992年修訂）。

1998年，國家藥品監(jiān)督管理局總結(jié)幾年來實施GMP的情況，對1992年修訂的GMP進(jìn)行修訂，于1999年6月18日頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂），1999年8月1日起施行。

到1999年底，我國血液制品生產(chǎn)企業(yè)全部通過藥品GMP認(rèn)證；2000年底，粉針劑、大容量注射劑實現(xiàn)全部在符合藥品GMP的條件下生產(chǎn)；2002年底，小容量注射劑藥品實現(xiàn)全部在符合藥品GMP的條件下生產(chǎn)。

通過一系列強(qiáng)有力的監(jiān)督管理措施，我國監(jiān)督實施藥品GMP工作順利實現(xiàn)了從2004年

7月1日起所有的藥品制劑和原料藥均必須在符合GMP的條件下生產(chǎn)的目標(biāo)，未通過認(rèn)證的 企業(yè)全部停產(chǎn)。

4.GMP對廠房總體要求?

4.1廠址選擇?

在條件允許的情況下，盡量選在環(huán)境較清潔和綠化較好的地區(qū)，并盡量遠(yuǎn)離鐵路、公路、機(jī)場，與交通干道之間的距離不宜小于50cm。不要選在多風(fēng)沙的地區(qū)和有嚴(yán)重灰塵、煙氣、腐蝕性氣體污染的工業(yè)區(qū)。若條件不允許，必須位于工業(yè)污染或其它人為灰塵較嚴(yán)重的地區(qū)時，要在其全年主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)[3]。

不論是新建或改建的潔凈車間周圍都要進(jìn)行綠化，車間四周應(yīng)設(shè)消防車道，廠區(qū)的路面盡量選用堅固、起塵少的材料。

4.2工藝布置?

在不影響生產(chǎn)情況下，為了減少交叉污染和便于系統(tǒng)布置，盡量將潔凈度要求相同的廠房安排在一起。廠房中潔凈室內(nèi)只需放置必要的工藝設(shè)備，容易產(chǎn)生灰塵和有害氣體等的工藝設(shè)備或輔機(jī)盡量放在潔凈室的外部。在同一潔凈室內(nèi)，盡量將潔凈度要求高的設(shè)備放在潔凈氣流首先到達(dá)的地方，而容易產(chǎn)生污染的設(shè)備放在靠近排風(fēng)的位置。

4.3建筑要求?

潔凈室的位置一般要盡量放在人流少的地方，人流方向要由低潔凈度的潔凈室向高一級的潔凈室過渡，在潔凈室內(nèi)一般采用上送下回方式[5]。上送上回方式雖然在某些空態(tài)測定中可能達(dá)到設(shè)計潔凈度級別，但在動態(tài)時不利于排除污染，所以是不宜推薦的方式，這是因為：

（1）上送上回容易形成某一高度上某一區(qū)域氣流趨向停滯，當(dāng)使微粒的上升力和重力相抵時，易使大微粒（主要是5μm微粒）停留在某一空間區(qū)域，所以不利于排除塵粒和保證工作區(qū)工作風(fēng)速（對于局部百級）。

（2）容易造成氣流短路，使一部潔凈氣流和新風(fēng)不能參與全室的作用，因而降低了潔凈效果和衛(wèi)生效果。

（3）容易使污染微粒在上升排出過程中污染其經(jīng)過的操作點，在潔凈走廊由于沒有操作點，如用上回則一般不存在這種危險，在其兩邊房間之間沒有特別的交叉污染的條件下，采用上送上回方式是可以允許的——僅指30萬級的低要求潔凈室采用。

因為廠房與設(shè)施是藥品生產(chǎn)的根本條件，是實現(xiàn)GMP的“硬件”，WHO及各國的GMP中均有廠房設(shè)施專門的章節(jié)，我國的GMP亦對廠房與設(shè)施條件做了具體要求。

5.GMP對廠房潔凈室的要求?

5.1制藥生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的特點?

GMP規(guī)定制劑、原料藥的精烘包、制劑所用的原輔料、直接與藥品接觸的包裝材料的生產(chǎn)均應(yīng)在潔凈區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室或潔凈區(qū)系指對塵粒及微生物污染需進(jìn)行規(guī)定的環(huán)境控制的區(qū)域，其建筑結(jié)構(gòu)、設(shè)備及其使用均具有減少對該區(qū)域污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能，因此藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室有其自身的特點。

控制環(huán)境中的微塵顆粒、微生物，對藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室同樣重要。微塵顆粒，特別是塵粒存在直接質(zhì)量及寄生了微生物危及人們的生命安全。大量臨床資料表明，如污染了7～12um的塵粒的尤其是靜脈注射用藥，可以導(dǎo)致熱原反應(yīng)、肺動脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴(yán)重的會致人死命。因此在設(shè)計藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室時，必須對可能產(chǎn)生微粒、塵埃的環(huán)節(jié)，如室內(nèi)裝修、環(huán)境空氣、設(shè)備等做出必要的規(guī)定，此外還必須對進(jìn)入潔凈廠房(ww.iwuchen.com)的人員和物料進(jìn)行凈化處理。微生物多指細(xì)菌和真菌可以在一切地方產(chǎn)生，有很強(qiáng)的繁殖力?？諝庵械奈⑸锒鄶?shù)附著灰塵上，也有的以芽孢狀態(tài)懸浮在空氣中。由于微生物不斷生長和繁殖，因此它是“活的粒子”。在溫度溫度條件適宜的情況下，它們一晝夜可增殖10的21-24倍，因而對微生物的控制尤為重要。對制藥待業(yè)造成污染主要是微塵、細(xì)菌、病毒、熱原、過敏性物質(zhì)，注射藥如果污染了細(xì)菌輕則局部紅腫化膿、重則可引起全身細(xì)菌性感染性疾病，口服及外用藥除了不能有大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、活螨和螨卵外對霉菌和雜菌也要進(jìn)行限制。

正是這些原因，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室必須同時對生產(chǎn)環(huán)境中的微粒和微生物加以控制。衛(wèi)生部頒布的GMP第十四條中提出的潔凈級別（表一）就體現(xiàn)了這方面的要求，同時也反映出藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室不同于其它工業(yè)潔凈廠房的特點。因此，作為藥品生產(chǎn)必要條件的廠房、設(shè)備等硬件，也必須從這方面予以考慮，并給以滿足。

表一：潔凈級別要求

5.2潔凈廠房的潔凈級別?

潔凈廠房的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，各國有國家標(biāo)準(zhǔn)，我國《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB78-84）中有關(guān)潔凈等級的規(guī)定如下表所示。

《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》對廠房的潔凈度級別分為100級、10000級、100000級和300000級四個等級。1000級對制藥業(yè)來說不是十分必要，其在電子機(jī)械行業(yè)較普遍，＞300000級的環(huán)境潔凈度控制對制藥業(yè)無太大的實際意義。上述四級已基本可滿足各類藥品、原料藥的各工序生產(chǎn)環(huán)境的潔凈要求，而與國際上GMP對廠房潔凈度別劃分基本相同。新修訂的《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》中廠房潔凈級別分類如下表所示。

5.3潔凈室的消毒方法?

制藥企業(yè)潔凈室與其他企業(yè)潔凈室有所不同，特別是無菌生產(chǎn)，即提供所謂的“無菌”環(huán)境（無菌室），當(dāng)然“無菌”只是相對的。

5.3.1獲得無菌空氣的方法

（1）滅菌

利用加熱（干熱、濕熱）、化學(xué)試劑（如甲醛、環(huán)氧已烷）、臭氧、射線（如紫外燈照射）等方法，使空氣中細(xì)菌的蛋白質(zhì)變性以滅菌。

（2）除菌

利用過濾介質(zhì)（如各類空氣過濾器、高效過濾器）或靜電除塵法將空氣中塵埃、雜菌、予以捕集截留。

事實上，工業(yè)應(yīng)用的除菌方法往往也不是單一的，而是兩者的結(jié)合，對于流動的空氣常采用過濾介質(zhì)除菌，而對于靜止環(huán)境的空氣常采用滅菌法，用于無菌室、培養(yǎng)室、傳遞窗、衣服等的滅菌。

5.3.2消毒方法

常見的表面消毒滅菌方法有紫外燈照射，臭氧接觸，過氧已酸、環(huán)氧已烷等氣體熏蒸，消毒劑噴灑等。清潔和滅菌是驅(qū)除微生物污染的主要手段，但必須保證清潔及滅菌的徹底性，因此藥品生產(chǎn)企業(yè)必須制定清潔與滅菌規(guī)程，并定期進(jìn)行驗證，以確證清潔與滅菌劑及濃度、消毒設(shè)備、消毒時間以及最后的環(huán)境監(jiān)測。

（1）紫外燈消毒滅菌

紫外線滅菌燈在其它消毒方法未使用之前，為藥品生產(chǎn)企業(yè)普遍采用，主要用在潔凈工作臺、層流罩、物料傳遞窗、風(fēng)淋室乃至整個潔凈房間的消毒，只適用于表面殺菌。

（2）臭氧消毒

臭氧在常溫、常壓下分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，很快自行分解成氧和單個氧原子，后者具有很強(qiáng)的活性，對細(xì)菌有極強(qiáng)的氧化作用，臭氧氧化分解了細(xì)菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細(xì)胞膜，將它殺死。多余的氧原子則會自行重新結(jié)合成為普遍氧分子（O2），不存在任何有毒殘留物，故稱無污染消毒劑。它不但對各種細(xì)菌有極強(qiáng)的殺滅能力，而且對殺死霉菌也很有效[9]。

（3）氣體滅菌?對環(huán)境空氣的滅菌傳統(tǒng)做法是采用某種消毒液在一定條件下讓其蒸發(fā)產(chǎn)生氣體來熏蒸。消毒液有甲醛、環(huán)氧已烷、過氧已酸、石碳酸和乳酸的混合液等。

（4）消毒劑滅菌

潔凈室的墻面、天花板、門、窗、機(jī)器設(shè)備、儀器、操作臺、車、桌、椅等表面以及人體雙手（手套）在環(huán)境驗證及日常生產(chǎn)時，應(yīng)定期清潔并用消毒劑噴灑。常見的消毒劑有丙醇（75%）、已醇（75%）、戍二醛、潔爾滅等。

無菌室用的消毒劑必須在層流工作臺中，用0.22μm的濾膜過濾后方能使用。

5.4潔凈室的測定?

醫(yī)藥工業(yè)潔凈室的潔凈度包括懸浮粒子和活微生物兩個方面，因此潔凈度的測定主要進(jìn)行懸浮粒子和活微生物的測定。

5.4.1懸浮粒子測定

懸浮粒子的測定可參見國家醫(yī)藥管理局頒發(fā)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)懸浮粒子的測試方法》，其基本內(nèi)容如下：

（1）懸浮粒子的測定方法主要有顯微鏡法及自動粒子計數(shù)法。

（2）懸浮粒子潔凈度監(jiān)測的采樣點數(shù)目及其布置應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)及工藝關(guān)鍵操作區(qū)設(shè)置。

（3）懸浮粒子潔凈度測定的最小采樣量和最少采樣點數(shù)目參見《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)懸浮粒子的測試方法》的規(guī)定。

（4）懸浮粒子潔凈度級別的結(jié)果評定參見《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)懸浮粒子的測試方法》的兩個條件。

5.4.2活微生物測定

活微生物測定的目的是確定浮游的生物微粒濃度和生物微粒沉降密度，以此來判斷潔凈室是否達(dá)到規(guī)定的潔凈度。因此活微生物的測定有浮游菌和沉降菌兩種測定方法。

我國GMP采用了與歐州共同體GMP一樣的浮游菌標(biāo)準(zhǔn)。由于我國用于檢測浮游菌濃度的儀器還不普遍，許多企業(yè)還是采用沉降菌的測試方法，所以這兩種方法一直并存著。

6. 結(jié)論?

（1）制藥企業(yè)的潔凈廠房是一種特殊建筑，是實施GMP的最大硬件。因此系統(tǒng)質(zhì)量的監(jiān)測是一項保障藥品安全和品質(zhì)優(yōu)良的必不可少的措施。

（2）如要同時滿足GMP標(biāo)準(zhǔn)中≥5微米和≥0.5微米懸浮粒子濃度時，必須建立起相應(yīng)的措施，如控制室內(nèi)發(fā)塵源，適當(dāng)增加換氣次數(shù)。盡量采用上送下回的氣流組織等，其重點應(yīng)在控制≥5微米懸浮粒子濃度上[1]。

（3）只要控制了懸浮粒子濃度，對于萬級和十萬級潔凈車間不用設(shè)置消毒裝置，也不必采取特別的消毒措施，均能完全達(dá)到相應(yīng)的浮游菌上限濃度。

總之，如果制藥企業(yè)的廠房潔凈室達(dá)到生產(chǎn)藥品的能力，必須要按照GMP規(guī)范來設(shè)計，否則會給自己和用藥人群造成巨大的損害。

原文來源：無塵無菌潔凈室專家??微信號：rfilter???http://m.gxshunjiang.com/