?根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》規(guī)定：“接觸藥品的包裝材料和容器，必須符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門審查批準(zhǔn)，并發(fā)給《藥品包裝材料和容器注冊證》”。

?“管理辦法”更明確規(guī)定：

?第十六條申請藥包材注冊應(yīng)具備下列基本條件：

?（三）具備生產(chǎn)該產(chǎn)品的合理工藝、設(shè)備、潔凈度要求……

?（四）生產(chǎn)I類藥包材產(chǎn)品，須同時具備與所包裝藥品生產(chǎn)相同的潔凈度條件……

?根據(jù)21號令附件二《藥品包裝用材料、容器注冊驗收通則》（以下簡稱“通則”）又作出兩方面具體規(guī)定：

?第九條：廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局……

?第十三條：……生產(chǎn)不洗即用藥包材，自產(chǎn)品成型（包括成型）以后各工序其潔凈度要求應(yīng)與所包裝的藥品生產(chǎn)潔凈度相同，……

?以上所列條文說明：

?(1)對藥包材生產(chǎn)環(huán)境有潔凈度要求；

?(2)對I類即不洗即用藥包材生產(chǎn)環(huán)境，這一潔凈度要求更明確為成型（含）以后備工序與其藥品生產(chǎn)環(huán)境相同。這里的“相同”應(yīng)理解為與GMP關(guān)于內(nèi)包材的規(guī)定相適應(yīng)。

?“通則”對潔凈室（區(qū)）的要求與藥品GMP完全一致，因此，本章不再細(xì)述。

微粒能造成臨床危害表現(xiàn)在以下幾個方面：

(1)肉芽腫

肉芽腫是肌體的一種增生反應(yīng)。它可發(fā)生在肺、脾、腦、心、肝和腎等部位，少數(shù)肉芽腫對肌體影響不大，但大量肉芽腫的發(fā)生，可直接干擾這些重要臟器的機能，甚至盈及生命。

1955年有人報導(dǎo)，在210例患肺血管肉芽腫的小兒尸檢中，發(fā)現(xiàn)19倒是由纖維造成的，纖維引起巨噬細(xì)胞的增殖而出現(xiàn)肉芽腫，每個肉芽腫中都包埋著纖維。

(2)栓塞

這在前面大輸液部分已有說明。這里再指出的是微粒隨血流運行，分布到不同的組織器官，如最大者停留在肺毛細(xì)血管床，較小者停留在脾臟、淋巴結(jié)，最小的微粒則停留在肝臟，從而引起組織病變。在連續(xù)334天給家兔靜脈注入總量為4.1 g玻璃粒子（20μm）后，可見肝脾腫大，在顯微鏡下檢查可見到粒子附著于血小板上，引起聚集作用——形成血栓。血栓脫落時又引起栓塞。

(3)炎癥反應(yīng)

前面已講過微?？梢痨o脈炎和肺動脈炎。

(4)腫瘤癌癥

動物實驗發(fā)現(xiàn)給大白鼠注射含有各種石棉纖維的注射液，注射部位及沿引流的淋巴管可發(fā)生腫瘤，胸膜和腹膜可出現(xiàn)間皮瘤。有人報導(dǎo)石棉纖維可引起肺纖維化和癌癥，靜脈中若含有7-12?μm直徑大小的微粒將引起致癌性反應(yīng)。因此，美國食品藥品管理局曾作出規(guī)定，在注射液生產(chǎn)中不得使用石棉或其他可能掉落纖維的過濾介質(zhì)。歐盟GMP(2005)附錄第五十六條的規(guī)定是：“潔凈區(qū)內(nèi)不得存放易脫落纖維的容器和物料i在無菌操作的過程中，應(yīng)完全避免使用此類容器和物料?！?/p>

GMP(2010)附錄l第四十一條則規(guī)定“過濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響?！?/p>

從以上比較可以看出，對于過濾器脫落纖維的規(guī)定略有不同，國外GMP部不允許脫落纖維（釋放異物），而GMP(2010)則是要求盡可能不脫落纖維，不要因異物而影響到產(chǎn)品質(zhì)量。

上述差異，應(yīng)在質(zhì)量控制方面引起嚴(yán)格注意與掌握。

有人認(rèn)為微粒的致癌能力決定于直徑的大小，與形狀及其組成則無關(guān)。直徑大于40μm的纖維進入靜脈血管則取決于其最后停留的部位，一般主要只刺激間質(zhì)；而小于20μ纖維。

只刺激單核細(xì)胞，從而引起纖維母細(xì)胞或網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的細(xì)胞不斷增生。這就是所謂固體植入物的重要致癌機制。

(5)其他

此外，異物微粒還可以引起熱原反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。

藥包材對藥品質(zhì)量的影響還表現(xiàn)在其組分的特性上，這是更不易為人了解的一個方面。??藥包材中某些組分可能被其所接觸的藥劑溶出而相互遷移，或立即影響藥品質(zhì)量，或其影響具有隱患性，即常規(guī)檢測時不能發(fā)現(xiàn)，如從天然膠塞中溶出的異性蛋白，是人體熱原，溶出的吡啶類化合物是致癌、致畸和致突變的重要因素。藥包材中一些組分也可能因受藥劑長期浸泡而腐蝕脫落，如玻璃脫片是堵塞人體血管形成栓塞的隱患。

微粒能造成臨床危害表現(xiàn)在以下幾個方面：

(1)肉芽腫

肉芽腫是肌體的一種增生反應(yīng)。它可發(fā)生在肺、脾、腦、心、肝和腎等部位，少數(shù)肉芽腫對肌體影響不大，但大量肉芽腫的發(fā)生，可直接干擾這些重要臟器的機能，甚至盈及生命。

1955年有人報導(dǎo)，在210例患肺血管肉芽腫的小兒尸檢中，發(fā)現(xiàn)19倒是由纖維造成的，纖維引起巨噬細(xì)胞的增殖而出現(xiàn)肉芽腫，每個肉芽腫中都包埋著纖維。

(2)栓塞

這在前面大輸液部分已有說明。這里再指出的是微粒隨血流運行，分布到不同的組織器官，如最大者停留在肺毛細(xì)血管床，較小者停留在脾臟、淋巴結(jié)，最小的微粒則停留在肝臟，從而引起組織病變。在連續(xù)334天給家兔靜脈注入總量為4.1 g玻璃粒子（20μm）后，可見肝脾腫大，在顯微鏡下檢查可見到粒子附著于血小板上，引起聚集作用——形成血栓。血栓脫落時又引起栓塞。

(3)炎癥反應(yīng)

前面已講過微?？梢痨o脈炎和肺動脈炎。

(4)腫瘤癌癥

動物實驗發(fā)現(xiàn)給大白鼠注射含有各種石棉纖維的注射液，注射部位及沿引流的淋巴管可發(fā)生腫瘤，胸膜和腹膜可出現(xiàn)間皮瘤。有人報導(dǎo)石棉纖維可引起肺纖維化和癌癥，靜脈中若含有7-12?μm直徑大小的微粒將引起致癌性反應(yīng)。因此，美國食品藥品管理局曾作出規(guī)定，在注射液生產(chǎn)中不得使用石棉或其他可能掉落纖維的過濾介質(zhì)。歐盟GMP(2005)附錄第五十六條的規(guī)定是：“潔凈區(qū)內(nèi)不得存放易脫落纖維的容器和物料i在無菌操作的過程中，應(yīng)完全避免使用此類容器和物料?！?/p>

GMP(2010)附錄l第四十一條則規(guī)定“過濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。”

從以上比較可以看出，對于過濾器脫落纖維的規(guī)定略有不同，國外GMP部不允許脫落纖維（釋放異物），而GMP(2010)則是要求盡可能不脫落纖維，不要因異物而影響到產(chǎn)品質(zhì)量。

上述差異，應(yīng)在質(zhì)量控制方面引起嚴(yán)格注意與掌握。

有人認(rèn)為微粒的致癌能力決定于直徑的大小，與形狀及其組成則無關(guān)。直徑大于40μm的纖維進入靜脈血管則取決于其最后停留的部位，一般主要只刺激間質(zhì)；而小于20μ纖維。

只刺激單核細(xì)胞，從而引起纖維母細(xì)胞或網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的細(xì)胞不斷增生。這就是所謂固體植入物的重要致癌機制。

(5)其他

此外，異物微粒還可以引起熱原反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。

藥包材對藥品質(zhì)量的影響還表現(xiàn)在其組分的特性上，這是更不易為人了解的一個方面。??藥包材中某些組分可能被其所接觸的藥劑溶出而相互遷移，或立即影響藥品質(zhì)量，或其影響具有隱患性，即常規(guī)檢測時不能發(fā)現(xiàn)，如從天然膠塞中溶出的異性蛋白，是人體熱原，溶出的吡啶類化合物是致癌、致畸和致突變的重要因素。藥包材中一些組分也可能因受藥劑長期浸泡而腐蝕脫落，如玻璃脫片是堵塞人體血管形成栓塞的隱患。

根據(jù)上述分類，提出I類藥包材成型及其后工序所需空氣潔凈度級別供參考，見表11- 3